据统计我国每年发生脑中风病人达200万，其中缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的60-70%。因此，研究缺血性中风的分子机制，探索药物作用靶点及有效的防治策略具有重要的临床价值和社会意义。.脑缺血后处理和药物后处理是缺血事件发生后的保护、治疗措施，然而其神经保护机制尚不清晰。以往对缺血性脑中风分子机制的研究多集中在NMDA受体活性及其信号通路。但是，最近研究发现NMDA受体的2A和2B亚基在锥体神经元中分布和在中枢神经系统的作用不同。另外，我们及他人的研究发现脑缺血再灌会激活NADPH氧化酶、促进活性氧产生，从而引起对神经元的氧化应激损伤和空间学习记忆功能损害；相反，激活Nrf2/ARE内源性抗氧化系统可对抗氧化应激损伤。但是缺血后处理对NMDA受体亚单位和NADPH氧化酶的调控机制尚不明确。有趣的是，植物雌激素与NMDA受体亚单位的表达与活性密切相关；17-β雌二醇可有效降低缺血诱导的氧化应激损伤。.鉴于以上背景及项目计划内容，本研究发现：1）缺血后处理可通过上调NR2A（而非NR2B）的表达诱导CaMKIIα-ERK1/2-CREB促生存信号通路，从而保护缺血后海马神经元、改善大鼠空间学习记忆；2）脑缺血后处理可诱导海马CA1区NADPH氧化酶适度升高和超氧阴离子(O2-)的适度增加，从而诱导促生存激酶Akt、激活及Nrf2抗氧化信号；3）研究还意外发现缺血后处理能激活Akt-Gsk3β信号阻断缺血后线粒体凋亡信号；4）Genistein后处理通过诱导eNOS/Nrf2/ARE抗氧化应激信号保护神经元、改善空间学习记忆功能；5）Rac1抑制剂NSC23766可显著抑制缺血/再灌诱导的海马CA1区NADPH 氧化酶活性和O2-的产生、改善学习记忆；6）17-β雌二醇通过其膜受体介导的ERK1/2-CREB-BDNF信号通路保护神经元；7) 大鼠卵巢切除10周后，海马CA3区对脑缺血及β淀粉样蛋白应激过度敏感，且于NADPH氧化酶的激活相关。我们的研究结果提示，脑缺血/Genistein后处理激活促生存信号通路、抑制线粒体的促凋亡通路是其神经保护和改善学习记忆的重要机制；NADPH 氧化酶是诱导缺血后处理神经保护和介导缺血CA1区神经元损伤和长期低雌激素状态下CA3区神经元对应激敏感的关键酶，对其活性的调节是保护缺血后神经元损伤和改善空间学习记忆缺陷的重要药物作用靶点