神经元-胶质细胞交互调控D-serine在血管性痴呆(VD)模型中的作用及雌激素的干预研究

批准号:
31171354
项目类别:
面上项目
资助金额:
65.0 万元
负责人:
王瑞敏
依托单位:
学科分类:
C0702.细胞信号转导
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
DarrellW·Brann、张艳淑、朱莹、周彩凤、张天、马文东、涂静宜、张茜
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中文摘要
本项目拟采用永久性结扎双侧颈总动脉(BCCAO)血管性痴呆(VD)动物模型,以D-serine为切入点,探讨胶质细胞-神经元交互作用在VD发生发展中的作用,系统揭示神经元进行性病变死亡的机制,探索潜在的治疗靶点。具体验证以下假设①VD急性期星形胶质细胞释放D-serine增加,诱导神经元兴奋毒性,其机制涉及星形胶质细胞GluR2表达下调和谷氨酸受体结合蛋白(GRIP)的调控作用;②VD进行性病变期小胶质细胞活化,诱导tau蛋白超磷酸化和Ab的生成,进而诱导神经元D-serine合成增加,致使NMDA受体过度开放,突触神经元损伤,大鼠学习记忆障碍;③长期生理剂量雌激素通过诱导nNOS活性、稳定泛素-蛋白酶体系统,降低Tau磷酸化和Ab生成,从而降低D-serine水平、保护神经元损伤、逆转学习记忆缺陷。
英文摘要
血管性痴呆(VD)是缺血性脑血管性疾病所致的进行性认知功能障碍,发病率仅次于老年性痴呆,占痴呆发病率的15-20%。目前,临床上尚无明确的神经病理学的VD诊断标准和有效的治疗措施。.本研究对大鼠实施永久性结扎双侧劲总动脉 (BCCAO) 从而诱导血管性痴呆模型,研究VD不同阶段的分子机制,并探讨17β-雌二醇 (E2)的有益作用。研究发现:.(成年雄性SD大鼠) 1)VD早期 (BCCAO7d, 21d), 海马CA1区内源性d-serine水平升高,并通过上调NADPH氧化酶活性诱导氧化-抗氧化失衡;2) VD早期(BCCAO7d, 21d), 各组大鼠 (sham控制组、BCCAO组和E2处理组) 空间学习记忆能力无显著差异。但在BCCAO 3m大鼠空间学习能力无显著差异,而其空间记忆能力较年龄匹配的sham组大鼠显著降低;其分子机制与轴突损伤、突触蛋白表达降低及树突棘数量的减少密切相关。3) BCCAO 6m(VD晚期)组与年龄匹配的sham控制组组大鼠相比海马CA1区生存神经元数量显著减少,同时大鼠海马依赖的空间学习记忆缺陷。其分子机制与泛素化水平升高、tau过度磷酸化及Aβ1-42沉积有关。有意义的是,持续给予E2三个月可显著改善BCCAO诱导的空间学习记忆缺陷。4) BCCAO 3m和6m均可导致海马CA1区促炎症因子CD11b、Cleaved IL-1β蛋白表达,D-丝氨酸合成关键酶丝氨酸旋化酶表达降低或给予E2替代治疗可显著降低此慢性炎症反应。 .(成年雌性SD大鼠) 5) 手术绝经的大鼠对BCCAO诱发的缺血性损伤较雄性大鼠敏感,与年龄匹配的sham控制组相比BCCAO3 m即可导致海马CA1区生存的锥体神经元数量显著降低,大鼠空间学习、记忆功能显著下降。6) BCCAO后大鼠脑血流快速降低,于BCCAO 14d逐渐恢复,19d时脑血流量回复到Sham组水平。7) BCCAO早期即可导致血管结构损伤,这种损伤可持续到BCCAO后3m;生理剂量E2替代治疗不但可显著降低血管超微结构损伤、降低IgG渗漏,而且也增加了皮层和海马CA1区的血管密度;其分子机制可能与E2可上调VEGF蛋白表达相关。此研究揭示了VD进行性病变的分子机制,D-serine可能是防治VD的重要靶点,慢性17β-雌二醇替代可能是有效的干预措施。
期刊论文列表
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专利列表
GPR30 mediates estrogen rapid signaling and neuroprotection.
GPR30 介导雌激素快速信号传导和神经保护。
DOI:10.1016/j.mce.2014.01.024
发表时间:2014-04-25
期刊:Molecular and cellular endocrinology
影响因子:4.1
作者:Tang H;Zhang Q;Yang L;Dong Y;Khan M;Yang F;Brann DW;Wang R
通讯作者:Wang R
Genistein attenuates ischemic oxidative damage and behavioral deficits via eNOS/Nrf2/HO-1 signaling
金雀异黄素通过 eNOS/Nrf2/HO-1 信号传导减轻缺血性氧化损伤和行为缺陷
DOI:10.1002/hipo.22126
发表时间:2013-07-01
期刊:HIPPOCAMPUS
影响因子:3.5
作者:Wang, Ruimin;Tu, Jingyi;Yang, Fang
通讯作者:Yang, Fang
DOI:10.1002/hipo.22372
发表时间:2015-03
期刊:Hippocampus
影响因子:3.5
作者:Xi Zhang;Quanguang Zhang;J. Tu;Ying Zhu;Fang Yang;B. Liu;D. Brann;Ruimin Wang
通讯作者:Xi Zhang;Quanguang Zhang;J. Tu;Ying Zhu;Fang Yang;B. Liu;D. Brann;Ruimin Wang
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中国急救医学
影响因子:--
作者:Rui Min Wang
通讯作者:Rui Min Wang
Brain-derived estrogen exerts anti-inflammatory and neuroprotective actions in the rat hippocampus.
脑源性雌激素在大鼠海马体中发挥抗炎和神经保护作用。
DOI:10.1016/j.mce.2013.12.019
发表时间:2014-05-25
期刊:MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY
影响因子:4.1
作者:Zhang, Quan-Guang;Wang, Ruimin;Tang, Hui;Dong, Yan;Chan, Alice;Sareddy, Gangadhara Reddy;Vadlamudi, Ratna K.;Brann, Darrell W.
通讯作者:Brann, Darrell W.
GPR30激动剂和脑源雌激素协同降低缺血脑损伤的新机制
- 批准号:81671223
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:王瑞敏
- 依托单位:
NMDA受体诱导AKT/NOS/Nrf2/ARE信号通路-脑缺血后处理的重要保护机制
- 批准号:30970664
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:王瑞敏
- 依托单位:
国内基金
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