FGFR3通过ER-ɑ信号途径调控破骨细胞分化和骨吸收功能的作用和机制研究

FGFR3 can promote osteoclast differentiation and bone resorption directly or though increased RANKL/OPG produced by osteoblasts. ER-α negatively regulates osteoclast differentiation and resorption. MAPK and PI3K/AKT which is also the downstream pathway of FGFRs can regulate the activity of ER-α. We previously found that FGFR3 can downregulate the protein level of ER-α. So we presume that FGFR3 may promote osteoclast activity by inhibiting ER-α activity or expression. In this study, we plan to useFGFR3 and ER-α double knockout mice and the cell experiments to study the The effect of interaction between FGFR3 and ERɑ on osteoclast differentiation.

前期工作发现成纤维生长因子受体3（FGFR3）可通过直接促进破骨细胞分化和骨吸收功能及影响成骨细胞中RANKL/OPG来间接促进破骨细胞形成。雌激素受体α（ER-α）通路发挥相反作用，负性破骨细胞分化和功能。FGFRs的下游的MAPK与PI3K/AKT可参与对ER-α活性的调控，我们前期研究也发现FGFR3可降低ER-α蛋白水平，呈剂量依赖性，并且与FGFR3的激活程度相关。根据上述发现和文献，我们推测FGFR3可能通过抑制ERα活性或表达水平调节破骨细胞功能促进破骨细胞分化及骨吸收功能。我们将利用在破骨和成骨细胞中双敲除FGFR3并敲除ER-α的小鼠模型，结合体外小鼠原代成骨细胞/破骨细胞培养，及相关细胞系实验，观察FGFR3与ER-α间交互作用对小鼠破骨细胞形成和功能的影响，以及FGFR3调控ER-α的相关分子机制，为通过干预该信号网络调控破骨细胞功能，防治骨代谢性疾病提供实验基础。

破骨细胞在骨量调节中发挥重要作用，但其调控机制有待进一步阐明。我们前期工作发现成纤维生长因子受体3（FGFR3）可通过直接促进破骨细胞分化和骨吸收功能及影响成骨细胞中RANKL/OPG 来间接促进破骨细胞形成。雌激素受体α （ER-α ）通路发挥相反作用，负性破骨细胞分化和功能。我们研究发现FGFR3可降低ER-α 蛋白水平，呈剂量依赖性，并且与FGFR3的激活程度相关。通过免疫共沉淀和免疫荧光实验发现FGFR3与ER-α并没有直接相互作用，提示FGFR3可能通过其下游途径参与了对ER-α 活性的调控。. 此外，为了进一步明确FGFR3对破骨细胞的直接调控作用，我们在破骨细胞中特异敲除了FGFR3，结果发现敲除小鼠破骨细胞骨形成未受影响，但骨吸收功能降低导致骨量增加。此外，在发育过程中，软骨细胞也对破骨细胞和成骨细胞发挥重要的调控作用，我们利用在软骨细胞中敲除FGFR3的小鼠探讨了软骨细胞FGFR3对这些细胞和骨量的调控作用。结果显示软骨细胞缺失FGFR3后成骨细胞成骨功能增强，破骨细胞形成减少，共同导致骨量增加。. 我们在实验过程中还发现一个新的与FGFR3有相互作用的细胞骨架蛋白h1 calponin（CNN1）。在成骨细胞中过表达CNN1后，小鼠破骨细胞形成增加，骨量减少，这与FGFR3也可通过成骨细胞间接促进破骨细胞形成作用类似，进一步证实FGFR3与CNN1之间有相互关联。

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