JNK对非Keap1依赖性Nrf2转录活性的调控机理研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31170743
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    唐修文
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31
  • 项目参与者：
    王洪燕； 姜支农； 丁倩； 钱松； 海燕； 任环宇； 高鹏； 耿苗；
  • 关键词：
    Nrf2independentJNKKeap1

项目摘要

Nrf2是调控细胞内氧化应激反应的重要转录因子。最近研究发现Nrf2的阻遏物KEAP1在多种类型癌细胞中失活，造成Nrf2的调控失常、表达过高，因而促进癌细胞恶化、耐药性的增强。本课题在前期研究基础上，利用基因敲除小鼠胚胎肌纤维细胞JNK-/-MEF、GSK-3-/-MEF、KEAP1-/-MEF和KEAP1失活非小细胞肺癌为细胞模型，联合化学生物学、生物化学、分子生物学等方法，拟：i)分析在KEAP1失活时(非Keap1依赖性)JNK对Nrf2稳定性的影响；ii) 明确JNK与Nrf2相互作用、及其磷酸化的位点；iii)明确JNK、GSK3以及SCF(β-TrCP)对非Keap1依赖性Nrf2的降解作用机理。本课题将深入研究JNK调控Nrf2中的作用及机理、进一步明确Nrf2在肿瘤生长中的作用及相关机制。此项研究将为开辟以Nrf2为药靶、治疗癌症的新途径打下理论基础。

结项摘要

Nrf2是调控细胞内氧化应激反应的重要转录因子。最近研究发现Nrf2的阻遏物KEAP1在多种类型癌细胞中失活，造成Nrf2的调控失常、表达过高，因而促进癌细胞恶化、耐药性的增强。本课题在前期研究基础上，利用基因敲除小鼠胚胎肌纤维细胞JNK-/-MEF、GSK-3-/-MEF、KEAP1-/-MEF和KEAP1失活非小细胞肺癌为细胞模型，联合化学生物学、生物化学、分子生物学等方法，我们针对Neh6介导的Nrf2的降解进行了更深入的研究，发现了JNK磷酸化Neh6的342位点，并作为GSK3磷酸化Nrf2的priming kinase调控SDS1介导的Nrf2的降解。且342位点的磷酸化可以促进SDS2与β-trcp的结合，进而促进SDS2介导的Nrf2降解。本项目的完成有利于Nrf2的深入研究, 并将促进一些临床相关研究的有效进行，将有利于发现新的药物靶点和诊断标志物。该项目达到了预期目标。本项目所建立的技术平台和人才梯队，将为今后多学科交叉合作进行药物开发和更深入的药物作用机制研究提供强有力的技术和人才支持。因此本项目不仅具有较高的科学价值，而且其研究成果将具有临床应用的前景并将产生具大的社会和经济效益。本项目共发表相关SCI收录论文6篇, 分别发表在Cancer Research (IF, 9.3，引用34), BBA-MCR (IF, 5.2，引用16), FRBM (IF, 5.8，引用7), BBRC (IF, 2.4，引用18)，BBRC (IF, 2.4)，APJCR (IF, 2.6，引用17) 等， 还有两篇SCI收录论文待发表。本项目已培养硕士研究生2名，博士1名。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Luteolin inhibits the Nrf2 signaling pathway and tumor growth in vivo
木犀草素抑制 Nrf2 信号通路和体内肿瘤生长
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2014.04.039
  • 发表时间：
    2014-05-16
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Chian, Song;Thapa, Ruby;Tang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiuwen
Modulation of NRF2 signaling pathway by nuclear receptors: Implications for cancer
核受体对 NRF2 信号通路的调节：对癌症的影响。
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2014.05.003
  • 发表时间：
    2014-09-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Namani, Akhileshwar;Li, Yulong;Tang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiuwen
Luteolin Sensitizes Two Oxaliplatin-Resistant Colorectal Cancer Cell Lines to Chemotherapeutic Drugs Via Inhibition of the Nrf2 Pathway
木犀草素通过抑制 Nrf2 通路使两种奥沙利铂耐药的结直肠癌细胞系对化疗药物敏感
  • DOI：
    10.7314/apjcp.2014.15.6.2911
  • 发表时间：
    2014-01-01
  • 期刊：
    ASIAN PACIFIC JOURNAL OF CANCER PREVENTION
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chian, Song;Li, Yin-Yan;Tang, Xiu-Wen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiu-Wen
RXRalpha inhibits the NRF2-ARE signaling pathway through a direct interaction with the Neh7 domain of NRF2.
RXRalpha 通过与 NRF2 的 Neh7 结构域直接相互作用来抑制 NRF2-ARE 信号通路。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Cancer Research
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Luo, Lin;Hayes, John D;Wang, Xiu Jun;Tang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiuwen
Rexinoid inhibits Nrf2-mediated transcription through retinoid X receptor alpha
Rexinoid 通过 Retinoid X 受体 α 抑制 Nrf2 介导的转录。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2014.08.111
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wu Jiaguo;Wang Hongyan;Tang Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang Xiuwen

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其他文献

木犀草素抗肿瘤细胞增殖及增敏抗肿瘤药物作用研究
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    王洪燕;全康;蒋燕灵;吴加国;唐修文;WANG Hong-yan1,QUAN Kang1,JIANG Yan-ling1,WU Jia-G;2.Department of Gastroenterology,Sir Run Run Shaw
  • 通讯作者：
    2.Department of Gastroenterology,Sir Run Run Shaw
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    王秀君;吴加国;唐修文
  • 通讯作者：
    唐修文
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    XIN Ai,REN Huan-yu,TANG Xiu-wen(Department of Bioc
稳定表达Keap1的H460-N5细胞株的建立及增敏抗肿瘤药物作用的研究
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  • 作者：
    曲丽艳;高鹏;王洪燕;王秀君;唐修文;QU Li-yan1,GAO Peng2,WANG Hong-yan1,WANG Xiu-jun2,
  • 通讯作者：
    QU Li-yan1,GAO Peng2,WANG Hong-yan1,WANG Xiu-jun2,
Nrf2/ARE通路在消化道肿瘤预防中的研究进展
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
    浙江大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    高鹏;唐修文;王秀君;GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department
  • 通讯作者：
    GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department

其他文献

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唐修文的其他基金

肿瘤细胞中NRF2对RNA剪接的调控研究及分子机制探讨
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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