Nrf2新结构域与核受体相互作用的机理和功能研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31370772
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    85.0万
  • 负责人：
    唐修文
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0505.蛋白质、多肽与酶生物化学
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31
  • 项目参与者：
    马燕； 王洪燕； 丁倩； 刘凯华； 李玉龙； 李静； 李欣； 池哲勖； 陈叶如；
  • 关键词：
    转录Nrf2ARENeh7核受体

项目摘要

The transcription factor NRF2 (NFE2L2) is a pivotal activator of genes encoding cytoprotective and detoxifying enzymes that protect against oxidative and eletrophilic stress. NRF2 acts by binding antioxidant response elements (AREs) in its target genes, but there is relatively limited knowledge about how it is negatively controlled. Recently we reported RXRα down-modulates cytoprotection by NRF2 by binding directly to the newly defined Neh7 domain in NRF2. In this study, we are planning to investigate the function and regulation of the Neh7 domain in NRF2 by nuclear receptors in more details. This work would lead to further understanding of the regulation and function of Nrf2 in health and disease.
Nrf2是人体抵御外来和内源有毒化合物伤害的关键转录因子。最近，本团队在Cancer Research 率先报导并命名了Nrf2新结构域Neh7,以及RXRα通过Neh7抑制Nrf2的功能研究结果。本项目拟利用我们已建立的分子、生化及细胞信号转导研究领域手段，结合模式动物与临床标本，继续深入地研究Neh7与细胞核受体的相互作用机理及生物学意义。为阐明Nrf2在肥胖、糖尿病、心血管及肿瘤等多种重大疾病发生中起的作用，提供理论依据.

结项摘要

Nrf2是人体抵御外来和内源有毒化合物伤害的关键转录因子。本团队2013年在Cancer Research 率先报导并命名了Nrf2新结构域Neh7,以及RXRα通过Neh7抑制Nrf2的功能研究结果。本项目利用我们已建立的分子、生化及细胞信号转导研究领域手段，继续深入地研究Neh7与细胞核受体的相互作用机理及生物学意义，为阐明Nrf2在肥胖、糖尿病、心血管及肿瘤等多种重大疾病发生中起的作用，提供理论依据。.本项目按计划进行。研究内容包括：.1).Neh7对Nrf2的转录活性、调控基因表达和酶活性的影响及相关机制研究。.2).RXR配体对Nrf2-ARE通路的作用机制研究。.3).其它核受体（以RAR为例）对Nrf2-ARE通路的抑制作用与Neh7相关性研究。.我们继续研究了Neh7对Nrf2的转录活性、调控基因表达和酶活性的影响及相关机制，以及RXR配体bexrotene对Nrf2-ARE通路的作用机制，研究结果发表在BBRC。因为我们的系列工作，应邀在生化于分子生物学领域的国际刊物BBA-MCR （IF 5.1）和BBA-MBA（IF 5.4）撰写综述各一篇。.本课题发现了无论是长型还是短型融合蛋白PML-RARα对NRF2信号通路不仅没有抑制作用，而且反过来具有激活作用；明确了融合蛋白与NRF2在细胞内的相互作用，并且确定了相互作用的位点是融合蛋白上RARα的interfinger region (IF)和C-terminal CII finger (CII)区域以及NRF2的N端结构域和Neh7。该项研究发表在FEBS Letter杂志。该研究在一定程度上解释了融合蛋白对NRF2调控的分子机制，并为进一步研究APL中耐药机制奠定了基础。本项目所建立的技术平台和人才梯队，将为今后多学科交叉合作进行药物开发和更深入的药物作用机制研究提供强有力的技术和人才支持。本项目共发表SCI收录论文12篇，论文它引83次，总影响因子21，其中影响因子大于5的论文有8篇，被BBA杂志邀请撰写综述2篇；培养博士和硕士研究生各3名，博士后出站1名。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Butylated hydroxyanisole induces distinct expression patterns of Nrf2 and detoxification enzymes in the liver and small intestine of C57BL/6 mice
丁基羟基苯甲醚诱导 C57BL/6 小鼠肝脏和小肠中 Nrf2 和解毒酶的独特表达模式
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2015.08.006
  • 发表时间：
    2015-11-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Luo, Lin;Chen, Yeru;Wang, Xiu Jun
  • 通讯作者：
    Wang, Xiu Jun
MNK1 and MNK2 mediate adverse effects of high-fat feeding in distinct ways.
MNK1 和 MNK2 以不同的方式介导高脂肪喂养的不利影响
  • DOI：
    10.1038/srep23476
  • 发表时间：
    2016-04-18
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Moore CE;Pickford J;Cagampang FR;Stead RL;Tian S;Zhao X;Tang X;Byrne CD;Proud CG
  • 通讯作者：
    Proud CG
Nrf2 signalling and autophagy are involved in diabetes mellitus-induced defects in the development of mouse placenta.
Nrf2信号和自噬参与糖尿病引起的小鼠胎盘发育缺陷
  • DOI：
    10.1098/rsob.160064
  • 发表时间：
    2016-07
  • 期刊：
    Open biology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    He MY;Wang G;Han SS;Jin Y;Li H;Wu X;Ma ZL;Cheng X;Tang X;Yang X;Liu GS
  • 通讯作者：
    Liu GS
Nrf2 signaling pathway: Pivotal roles in inflammation
Nrf2 信号通路：在炎症中的关键作用
  • DOI：
    10.1016/j.bbadis.2016.11.005
  • 发表时间：
    2017-02-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Ahmed, Syed Minhaj Uddin;Luo, Lin;Tang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiuwen
Modulation of NRF2 signaling pathway by nuclear receptors: Implications for cancer
核受体对 NRF2 信号通路的调节：对癌症的影响。
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2014.05.003
  • 发表时间：
    2014-09-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Namani, Akhileshwar;Li, Yulong;Tang, Xiuwen
  • 通讯作者：
    Tang, Xiuwen

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  • 通讯作者：
    GAO Peng1,TANG Xiu-wen2,WANG Xiu-jun1(1.Department

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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