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机械敏感TRP通道调节SUR1表达变化及其在脑挫伤后进展性出血中的作用及机理研究
结题报告
批准号:
81271383
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
田恒力
依托单位:
学科分类:
H0910.神经损伤、修复与再生
结题年份:
2016
批准年份:
2012
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈世文、张朋奇、陈炯、陈浩、郭建毅、丁军、袁方
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中文摘要
脑挫伤后进展性出血性损害(PHI)是颅脑创伤后常见和严重的继发损害。我们前期证实,创伤后凝血功能障碍与PHI存在关联,但PHI的血管损害的机理尚不清楚。磺酰脲类受体1(SUR1)具有广泛的生物学功能,最新研究发现其可能与血管内皮细胞结构与功能关系密切。我们推测:脑血管内皮细胞在创伤作用下,启动一系列机械敏感的过程,即通过机械敏感瞬时电位受体(TRP)通道上调了SUR1的表达,造成血管内皮细胞凋亡及血管结构损害,最终发生进展性出血。为证实此假说,本项目运用rt-PCR、western-blot,基因干扰等技术,从细胞和器官水平观察SUR1在脑血管内皮细胞中的表达变化,及机械敏感TRP通道对SUR1的调控及由此引起的脑血管内皮细胞破坏的机制。本项目将进一步揭示PHI的发生机制,为脑挫伤后PHI的治疗提供新的策略。
英文摘要
The progressive hemorrhagic injury (PHI) of brain contusion is a severe and commonly-happened second injury in brain trauma. We have demonstrated in our earlier work that coagulation disorders after trauma is ralated to PHI. But the vascular injury mechanism in PHI is still unknown. Sulfonylurea receptor 1 (SUR1) has extensive biological functions. Lately researchers discovered that SUR1 may related to the structure and function of vascular endothelial cells closely. We hypothesize that cerebral vascular endothelial cells initiate a series of mechanosensitive processes following TBI. The processes up-regulate the expression of SUR1 via TRP channels and the up-regulation of SUR1 leads to disfunction of vasucular, and thus PHI comes up. To confirm our hypothesis, this programm utilizes rt-PCR、western-blot、and RNA interference etc technologies to observe the expression of SUR1 in vascular endothelial cells. And we will also observe how mechanosensitve TRP channels modulate the expression of SUR1 and the breakdown of vascular endothelial cells. Our program will further reveal the mechanism of PHI development, and provide a new strategy to treat PHI following cerebral contusion.
颅脑创伤后继发性出血性损害(PHI)是常见而且重要的继发性损伤。在前期研究中,我们初步探讨了创伤后凝血功能障碍与PHI的关联,同时提出了磺酰脲受体1(SUR1)可能与PHI这一病理过程中的血管损害存在密切联系的这一假设。我们通过在活体水平利用液压损伤模型(FPI)、皮层控制性皮层损伤(CCI)模型以及离体条件下机械性牵张损伤(SI)模型探索SUR1表达变化情况。课题组运用rt-PCR、Western-blot、基因干扰、流式细胞检测等技术发现,创伤性损伤能导致SUR1表达水平增高,而且升高水平与损伤程度相关。在活体水平,我们发现,大鼠在经历FPI后,SUR1与机械敏感瞬时电位受体(TRP)通道的mRNA以及蛋白表达水平在损伤后表达增高。在应用SUR1受体抑制剂-格列本脲阻断SUR1后,由CCI引起的小鼠血脑屏障(BBB)破坏程度得到缓解,脑水肿程度受到抑制,通过脑组织血红蛋白测定判断PHI水平亦提示阻断SUR1受体可以降低CCI后脑组织微血管破坏导致的血液渗出。与此同时,在离体状态下,小鼠脑微血管内皮细胞(bEnd.3细胞)在利用小干扰RNA(siRNA)进行SUR1基因的敲减后,bEnd.3细胞对抗牵张损伤能力显著增强,牵张损伤诱导后siRNA干扰组较对照组细胞凋亡相关蛋白显著降低,流式细胞检测发现早晚期凋亡明显受到抑制,细胞氧化应激(ROS)水平显著下降,因此我们推断,在离体情况下,SUR1敲减是bEnd.3细胞对抗SI的保护性因素。在此基础上,我们进一步观察了单纯敲减TRP通道的bEnd.3细胞在牵张损伤后SUR1的表达情况,并与同时敲除TPR,SUR1基因的bEnd.3细胞进行对比,观察它们在牵张损伤后细胞凋亡等方面的改变。我们发现,阻断SUR1能保护CCI后脑组织微血管完整性,减轻血管渗漏,降低颅脑创伤后继发性出血,bEnd.3细胞牵张损伤实验表明,该受体参与了牵张损伤后细胞病理生理反应,敲减该基因可以增强细胞对抗牵张损伤之能力,缓解由于牵张损伤造成的诸多伤害,而牵张损伤诱导的SUR1的过表达有可能通过TRP通道进行调节。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
SIRT2 inhibition exacerbates neuroinflammation and blood-brain barrier disruption in experimental traumatic brain injury by enhancing NF-kappa B p65 acetylation and activation
SIRT2 抑制通过增强 NF-kappa B p65 乙酰化和激活,加剧实验性脑外伤中的神经炎症和血脑屏障破坏
DOI:10.1111/jnc.13423
发表时间:2016
期刊:Journal of Neurochemistry
影响因子:4.7
作者:Yuan Fang;Xu Zhi-Ming;Ding Jun;Tian Heng-Li;Lu Li-Yan;Nie Hui;Ying Wei-Hai;Tian HL;Ying WH
通讯作者:Ying WH
Dose-dependent protective effect of bisperoxovanadium against acute cerebral ischemia in a rat model of ischemia/reperfusion injury.
双过氧钒对缺血/再灌注损伤大鼠模型急性脑缺血的剂量依赖性保护作用
DOI:10.3390/ijms140612013
发表时间:2013-06-05
期刊:International journal of molecular sciences
影响因子:5.6
作者:Guo JY;Ding J;Yuan F;Chen H;Chen SW;Tian HL
通讯作者:Tian HL
Inhibition of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 decreases rat cortical neuron injury and blood-brain barrier permeability, and improves neurological functional recovery in traumatic brain injury model.
10 号染色体上删除的磷酸酶和张力蛋白同源物的抑制可减少大鼠皮质神经元损伤和血脑屏障通透性,并改善创伤性脑损伤模型中的神经功能恢复
DOI:10.1371/journal.pone.0080429
发表时间:2013
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Ding J;Guo J;Yuan Q;Yuan F;Chen H;Tian H
通讯作者:Tian H
DOI:10.1590/0004-282x20140106
发表时间:2014-09-01
期刊:Arquivos de Neuro-Psiquiatria
影响因子:1.4
作者:Ding, Jun;Guo, Yan;Tian, Hengli
通讯作者:Tian, Hengli
DOI:10.1016/j.clineuro.2013.08.010
发表时间:2013-10-01
期刊:CLINICAL NEUROLOGY AND NEUROSURGERY
影响因子:1.9
作者:Ding, Jun;Yuan, Fang;Tian, Heng-Li
通讯作者:Tian, Heng-Li
GPR124调控TBI后脑血管内皮细胞及微血管损伤修复减轻进展性颅内出血的作用和机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    田恒力
  • 依托单位:
NAADP调节TBI后脑细胞间线粒体转移及其在神经损伤修复作用研究
  • 批准号:
    81974189
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    田恒力
  • 依托单位:
SIRT2调控MEK乙酰化修饰及其在创伤性脑损伤后神经损伤修复作用和机制的研究
  • 批准号:
    81671207
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    田恒力
  • 依托单位:
miRNA-21调节PTEN和RhoB表达及其在创伤后神经元和脑血管内皮细胞损伤修复中的作用和机理研究
  • 批准号:
    81471245
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    田恒力
  • 依托单位:
国内基金
海外基金