异常的tau聚集是许多神经退行性疾病共有的病理特征，这些疾病统称为tau蛋白病(tauopathy)。Tau在某些状态下的代谢异常可能是tau聚集的原因。Hrd1是新发现的泛素连接酶（E3），能介导蛋白的泛素化及降解。我们的前期研究发现，AD病人海马中Hrd1的表达和PHF-tau的聚集存在负相关，提示tau蛋白病中tau的聚集可能与Hrd1的功能减弱有关。我们还发现，如果细胞共转染Hrd1和tau,Hrd1可降低细胞内tau的总体水平，由此推测：tau水平的降低与Hrd1促进tau降解有关。为了证实这种假设，本课题拟采用神经和非神经来源的细胞株，通过转染野生型、酶失活型Hrd1及小RNA干扰技术下调Hrd1表达等方法来观察tau的降解情况。因Hrd1是泛素-蛋白酶体通路中的E3，我们还将探讨tau的降解与该通路的关系。鉴于E3的特异性，Hrd1如能成为药物靶点，那将具有极其深远的意义。