Endophilin A2下调在代谢紊乱导致内皮功能障碍中的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81473206
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    100.0万
  • 负责人：
    周家国
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Our previous work has revealed that endophilin A2 can interact with eNOS protein, knockdown of endophilin A2 decreased eNOS expression and NO production. In addition, hyperlipidemia downregulated endophilin A2 expression, these findings suggested that endophilin A2 downregulation may be the critical contributor to endothelial dysfunction during hyperlipidemia, however, the underlying mechanisms are not understood. In this study, we will investigate the molecular mechanism how endophilin A2 regulates eNOS stability at first. Moreover, we will study the effects of endophilin A2 on endothelial dysfunction induced by hyperlipidemia and hyperglucomia by using endophilin A2 gene knockout and transgenic mice. Furthrmore, we will evaluate the effects of protein peptide on endothelial dysfunction. Our study will recognize the important role of endophilin A2 in the regulation of eNOS expression and endothelium-dependent vasorelaxation and provide the evidence that modulation of endophilin A2 expression may be a nove therapeutic stratage for endothelial dysfunction during the development of cardiovascular diseases.
我们前期工作发现endophilin A2与eNOS相互结合，下调endophilin A2降低eNOS表达，高脂血症endophilinA2表达减少，提示endophilin A2可能是高脂血症诱导内皮功能障碍的关键因素，但机理不清。本研究拟首先揭示endophilin A2结合eNOS分子机制，并采用基因敲除和转基因小鼠，明确endophilin A2对内皮依赖性舒张反应的调控机制及其表达变化在代谢性疾病诱导内皮功能障碍中的作用。进一步根据endophilin A2与eNOS结合的结构域特点，合成蛋白多肽并探讨其对代谢性疾病诱导内皮功能障碍中的影响。该研究工作将较系统地认识endophilin A2表达下调诱导内皮功能障碍的的分子机制，为评估endophilin A2否可作为改善内皮功能障碍的新靶点提供提供实验室基础，同时为从蛋白多肽角度寻找改善内皮功能障碍的新手段提供依据。

结项摘要

本课题从endophilin A2调控血管稳态角度开展了系统研究，主要发现有：1. 高血脂、高血糖和高血压状态下，血管endophilin A2表达降低；2. 全身性敲除或内皮特异性敲除endophilin A2可引起eNOS表达降低，NO生成减少，导致血管内皮依赖性舒张功能障碍，诱发血压升高；3. 内皮高表达endophilin A2则可对抗病理因素诱导的血管内皮依赖性舒张功能障碍，阻断高血压形成；4.泛素-蛋白酶体通路活化是调控eNOS蛋白稳定性的重要机制，Itch是介导eNOS蛋白泛素化降解的E3连接酶。5. Endophilin A2和Itch与eNOS蛋白竞争性结合于eNOS蛋白的相同序列，endophilin A2是阻止Itch与eNOS结合，进而抑制eNOS蛋白降解的关键分子。6. Endophilin A2通过其PRD结构域与eNOS蛋白结合，PRD多肽可模拟endophilin A2的作用，即结合于eNOS蛋白上Itch结合位点，抑制Itch介导的eNOS蛋白降解。7. 全身性给予PRD多肽可改善内皮依赖性舒张功能障碍，抑制高血压形成。我们的研究结果阐明了泛素-蛋白酶体通路活化是调控eNOS蛋白稳定性的重要机制，发现Itch是介导eNOS蛋白泛素化降解的E3连接酶。明确了endophilin A2是阻止Itch介导eNOS蛋白降解的关键分子。揭示了Endophilin A2表达下调是内皮依赖性舒张功能障碍和高血压发生的关键病理性机制。发现PRD蛋白多肽可模拟endophilin A2对eNOS的保护作用，维持血管内皮功能和血压稳态。这些工作从一个全新的角度揭示了内皮功能障碍的产生机制，为内皮功能失衡和高血压治疗提供了新的治疗靶点和药物。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
Renal inhibition of miR-181a ameliorates 5-fluorouracil-induced mesangial cell apoptosis and nephrotoxicity.
miR-181a 的肾抑制可改善 5-氟尿嘧啶诱导的系膜细胞凋亡和肾毒性
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-0677-8
  • 发表时间：
    2018-05-23
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Liu XY;Zhang FR;Shang JY;Liu YY;Lv XF;Yuan JN;Zhang TT;Li K;Lin XC;Liu X;Lei Q;Fu XD;Zhou JG;Liang SJ
  • 通讯作者：
    Liang SJ
Blockade of Orai1 Store-Operated Calcium Entry Protects against Renal Fibrosis
阻断 Orai1 商店运营的钙进入可预防肾纤维化
  • DOI：
    10.1681/asn.2015080889
  • 发表时间：
    2016-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Mai, Xiaoyi;Shang, Jinyan;Zhou, Jiaguo
  • 通讯作者：
    Zhou, Jiaguo
Threonine532 phosphorylation in ClC-3 channels is required for angiotensin II-induced Cl- current and migration in cultured vascular smooth muscle cells
ClC-3 通道中苏氨酸532 磷酸化是血管紧张素 II 诱导的 Cl(-) 电流和培养血管平滑肌细胞迁移所必需的
  • DOI：
    10.1111/bph.13385
  • 发表时间：
    2016-02-01
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Ma, Ming-Ming;Lin, Cai-Xia;Guan, Yong-Yuan
  • 通讯作者：
    Guan, Yong-Yuan
Reduction of Intracellular Chloride Concentration Promotes Foam Cell Formation
细胞内氯化物浓度的降低促进泡沫细胞形成
  • DOI：
    10.1253/circj.cj-15-1209
  • 发表时间：
    2016-04-01
  • 期刊：
    CIRCULATION JOURNAL
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Wu, Qian-Qian;Liu, Xiao-Yun;Liang, Si-Jia
  • 通讯作者：
    Liang, Si-Jia
Inhibition of Orai1 Store-Operated Calcium Channel Prevents Foam Cell Formation and Atherosclerosis
抑制 Orai1 存储操纵的钙通道可防止泡沫细胞形成和动脉粥样硬化
  • DOI：
    10.1161/atvbaha.116.307344
  • 发表时间：
    2016-04-01
  • 期刊：
    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    8.7
  • 作者：
    Liang, Si-Jia;Zeng, De-Yi;Zhou, Jia-Guo
  • 通讯作者：
    Zhou, Jia-Guo

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其他文献

MicroRNA155通过下调清道夫受体表达抑制巨噬细胞泡沫化形成
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中山大学学报(医学科学版)
  • 影响因子：
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  • 作者：
    尚菲;曾德意;杨慧;黄琳燕;刘捷;吕晓飞;关永源;周家国
  • 通讯作者：
    周家国
Orai1参与巨噬细胞泡沫化及其机制的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    曾德意;梁思佳;苏映雪;关永源;吕晓飞;周家国
  • 通讯作者：
    周家国

其他文献

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单核/巨噬细胞机械力敏感通道Piezo1活化促进高血压发生和心肌肥厚的作用及机制
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    重点项目
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  • 项目类别：
    重大研究计划
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钙池操纵性钙通道参与巨噬泡沫细胞形成及机制
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ClC-3氯通道参与调控内皮细胞炎症反应及其机制的研究
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    2008
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    面上项目
他汀类药物防治高血压脑血管重构及其与氯通道的关系
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    2005
  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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相似海外基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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