CBP/p300调控MsPGN促Th17分化因子生成的机制研究

在人类系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）模型, 即大鼠Thy-1肾炎（Thy-1N）中，亚溶解型C5b-9（sublytic C5b-9）复合物在肾小球系膜细胞（GMC）上的沉积能导致IL-6和TGF-β1产生增加，但是，目前其分子机制尚未阐明。我们的研究发现，sublytic C5b-9刺激GMC后，可通过上调p300和C/EBPβ的表达诱导IL-6和TGF-β1的分泌，最终可促进Thy-1N大鼠肾小球中Th17/IL-17的产生。在sublytic C5b-9刺激GMC后诱导IL-6和TGF-β1表达增加的过程中，涉及细胞两个主要的分子事件，即C/EBPβ能够直接与IL-6和TGF-β1基因启动子结合，进而增强IL-6和TGF-β1基因的启动；以及p300可以乙酰化C/EBPβ，调控其转录。本研究中，我们还揭示了C/EBPβ与大鼠IL-6和TGF-β1基因启动子上结合的部位（包括p300乙酰化大鼠C/EBPβ的三个位点）。研究结果发现，沉默p300或C/EBPβ能明显抑制Thy-1N大鼠肾组织中IL-6和TGF-β1的诱生，并减轻其肾组织的损伤。上述这些实验结果提示，Thy-1N大鼠肾组织中IL-6和TGF-β1的生成机制涉及sublytic C5b-9刺激GMC后发生的级联反应，即sublytic C5b-9刺激GMC诱导了p300的表达上调，p300又促进了C/EBPβ的乙酰化，而乙酰化的C/EBPβ能进一步促进IL-6和TGF-β1基因的启动。