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转录因子硝基化修饰对Th17细胞可塑性分化的调控作用研究
结题报告
批准号:
91753112
项目类别:
重大研究计划
资助金额:
70.0 万元
负责人:
姚文兵
依托单位:
学科分类:
B07.化学生物学
结题年份:
2020
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
宋潇达、杨付来、尹骏、高文、刘利、何羽、王群、江涛、张瑞
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中文摘要
T细胞可以在不同生理病理条件下分化为许多不同功能的亚群,其中Th17细胞亚群的分化异常与肿瘤、自身免疫等许多重大疾病相关;转录因子翻译后修饰对Th17细胞分化有重要影响。硝基化修饰在肿瘤微环境、炎症局部组织中异常活跃,是病理状态下影响T细胞分化的一种重要因素。但硝基化修饰不同于酶催化的磷酸化、乙酰化等修饰,是NO介导的非特异性修饰,普通化学方法或生物学方法都很难获得特定结构的硝基化修饰蛋白,难以开展相关机理研究;本项目拟利用课题组前期建立的蛋白质定点硝基化修饰系统,将能识别硝基酪氨酸的蛋白质生物合成元件转化入T细胞中,建立一种可调控的,能在T细胞内对特定转录因子进行定点硝基化修饰的翻译系统,探讨RORγt、STATA3和FOXP3等关键转录因子的硝基化修饰对Th17细胞分化的影响,在分子水平阐明转录因子的硝基化修饰对Th17细胞分化的调控机制。为深入理解自身免疫性疾病的发病机理提供基础。
英文摘要
T cells can differentiate into many subsets of different functions under different physiological and pathological conditions. The abnormalities of Th17 cell subsets are related to many major diseases such as tumor and autoimmune diseases. The post-translational modification of transcription factor plays an important role in the differentiation of Th17 cells. Among them, nitration modification, active in the tumor microenvironment, inflammatory local tissue, is an important factor of T cell differentiation under pathological condition. However, nitration modification is different from enzymatic phosphorylation or acetylation. It is NO-mediated nonspecific modification. Iit is difficult to obtain a specific structure of the nitro-modified protein by using common chemical methods or biological methods. As a result, it is difficult to study on function of nitro-modified protein;In this project, the protein biosynthetic element of nitrotyrosine can be transformed into T cells, which is pre-established in our lab, to establish a kind of protein expression system which can be regulated in T cells. To investigate the effects of nitrification on the differentiation of Th17 cells, such as RORγt, STATA3 and FOXP3, and to investigate the effect of nitrification on the differentiation of Th17 cells at the molecular level.This project will provide a basis for in-depth understanding of the pathogenesis of autoimmune diseases.
T细胞可以在不同生理病理条件下分化为许多不同功能的亚群,其中Th17细胞亚群的分化异常与肿瘤、自身免疫等许多重大疾病相关;转录因子翻译后修饰对Th17细胞分化有重要影响。硝基化修饰在肿瘤微环境、炎症局部组织中异常活跃,是病理状态下影响T细胞分化的一种重要因素。但硝基化修饰不同于酶催化的磷酸化、乙酰化等修饰,是NO介导的非特异性修饰,常规分子生物学方法难以对其动态修饰过程进行调控。本课题组以前期建立的非天然氨基酸引入平台为基础,设计并进化获得了能在大肠杆菌和哺乳动物细胞中定点引入3-硝基酪氨酸的表达系统;利用iNOS-/-基因敲除小鼠,验证了NO对Th17细胞的分化具有调节作用,并通过免疫共沉淀等方法确定了转录因子RORγt的硝基化对Th17细胞分化的影响;进一步结构分析结果显示,在转录因子RORγt中存在346位Tyr残基的硝基化修饰;利用腺病毒作为载体,将前期筛选的3-硝基酪氨酸引入系统和346位突变为TAG的RORγt转化至iNOS-/-鼠的naïve CD4+T细胞中,进一步验证了RORγt第346位酪氨酸硝基化对Th17细胞分化的抑制作用。本项目研究成果为细胞内动态硝基化修饰的研究提供新的工具和技术基础。
期刊论文列表
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PDL1-targeted vaccine exhibits potent antitumor activity by simultaneously blocking PD1/PDL1 pathway and activating PDL1-specific immune responses.
PDL1靶向疫苗通过同时阻断PD1/PDL1通路并激活PDL1特异性免疫反应而表现出有效的抗肿瘤活性。
DOI:10.1016/j.canlet.2020.02.024
发表时间:2020-02
期刊:Cancer Letters
影响因子:9.7
作者:Tian H;Kang Y;Song X;Xu Y;Chen H;Gong X;Zhang W;Xu Y;Xia X;Gao X;Yao W
通讯作者:Yao W
Microenvironment-Responsive Delivery of the Cas9 RNA-Guided Endonuclease for Efficient Genome Editing
Cas9 RNA 引导核酸内切酶的微环境响应式递送,用于高效基因组编辑
DOI:10.1021/acs.bioconjchem.9b00022
发表时间:2019
期刊:Bioconjugate Chemistry
影响因子:4.7
作者:Yin Jun;Hou Shan;Wang Qun;Bao Lichen;Liu Dingkang;Yue Yali;Yao Wenbing;Gao Xiangdong
通讯作者:Gao Xiangdong
DOI:--
发表时间:2019
期刊:中国药科大学学报
影响因子:--
作者:江亮亮;江涛;罗建华;姚文兵;田浤
通讯作者:田浤
DOI:--
发表时间:2020
期刊:中国药科大学学报
影响因子:--
作者:陈红梅;康彦良;刘利;姚文兵;田浤
通讯作者:田浤
Nitrated T helper cell epitopes enhance the immunogenicity of HER2 vaccine and induce anti-tumor immunity
硝化T辅助细胞表位增强HER2疫苗的免疫原性并诱导抗肿瘤免疫
DOI:10.1016/j.canlet.2018.05.021
发表时间:2018
期刊:Cancer Letters
影响因子:9.7
作者:Tian Hong;He Yu;Song Xiaoda;Jiang Liangliang;Luo Jianhua;Xu Yi;Zhang Wanli;Gao Xiangdong;Yao Wenbing
通讯作者:Yao Wenbing
肿瘤抗原重编程及其介导“旁观者”T细胞杀伤肿瘤的作用研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
“人造”肿瘤新生抗原的设计及其增强肿瘤细胞免疫原性和抗原性的作用研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
免疫原性氨基酸诱导自身抗原表位扩展的机理研究及其在肿瘤疫苗设计中的应用
  • 批准号:
    81673343
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
基于体外代谢特征的蛋白质类药物早期成药性评价体系研究
  • 批准号:
    81430082
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    320.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
基于BAFF新型疫苗的构建及其治疗自身免疫疾病的作用机理研究
  • 批准号:
    81273426
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    90.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
新型抗糖尿病并发动脉粥样硬化重组蛋白质分子的构建及作用机理研究
  • 批准号:
    81172974
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    45.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
胰高血糖素样肽-1的分子重构及构效关系研究
  • 批准号:
    30973667
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    32.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
尿酸酶分子修饰及其构效关系研究
  • 批准号:
    30772679
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    32.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
蛋白质非天然氨基酸的引入及PEG定点修饰的研究
  • 批准号:
    30672559
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    8.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    姚文兵
  • 依托单位:
国内基金
海外基金