激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kinin system, KKS）是机体重要的炎性调节系统，广泛分布于人及其他哺乳动物的中枢神经系统内，在脑血管病、中枢神经系统变性、炎症、肿瘤等多种疾病中发挥作用。组织激肽释放酶（tissue kallikrein, TK）是KKS的重要组成部分，主要通过其效应物质缓激肽（bradykinin，BK）激活B1受体 （bradykinin B1 receptor, B1R）和B2受体（bradykinin B2 receptor, B2R）发挥病理生理作用。近年来越来越多的研究报道TK在脑缺血缺氧性损伤中起保护作用，但除了明确它的保护作用主要涉及到B2R及相关的信号通路外，其具体的神经保护机制并不清楚。目前认为脑缺血缺氧性损伤的核心是各种途径诱发的细胞内Ca2+超载。引起缺血缺氧损伤细胞内Ca2+超载的机制包括谷氨酸依赖的和酸敏感离子通道（acid sensing ion channels, ASICs）等介导的谷氨酸非依赖的Ca2+毒性损伤途径。那么，TK与缺血缺氧损伤中谷氨酸依赖的和非依赖的Ca2+ 毒性损伤机制的关系如何呢？本研究利用体外培养的大鼠皮层神经元，分别建立离体谷氨酸损伤模型、酸中毒、缺氧-酸中毒损伤模型，模拟在体缺血缺氧/再灌注过程, 分别观察TK对谷氨酸介导的神经毒性损伤和ASICs介导神经元毒性的影响，并初步探索其机制。组织激肽释放酶（TK），具有抗Glu神经毒性作用的特性，主要通过B2R,抑制Glu诱导的氧化/硝基化应激反应和凋亡、促进神经元存活。TK的作用与促进ERK1/2通路，尤其是ERK1，PI3K/Akt和NF-κB通路活化，抑制JNK通路活化有关。TK能够产生ASICs阻断剂类似的神经保护作用，能够减轻各种离体单纯酸中毒模型以及缺血-酸中毒再灌注模型对神经元的损伤，抑制神经元死亡、促进损伤神经元存活。TK的作用可能与增强ERK1/2信号通路激活、抑制JNK通路激活，以及抑制ASIC1a和促进ASIC2a蛋白表达有关。 总之，根据我们的研究结果，我们认为TK作为一种神经保护剂，在某种程度上，可能是通过影响Glu依赖的和非依赖的Ca2+神经毒性作用机制对缺血/缺氧性损伤产生保护效应的。