突触核蛋白γ导致多西他赛耐药机制及预测研究

我们以前发现并克隆了一种乳腺癌特异基因：突触核蛋白γ（SNCG）。SNCG是新的乳腺癌预后指标，具有肿瘤特异性分子伴侣的功能，能通过多种信号途径促进肿瘤生长和恶化。微管破坏类药物如多西他赛，通过与微管蛋白的结合而破坏有丝分裂使肿瘤细胞凋亡。.基于前期研究的大量现象与证据，本课题拟从抗微管药物发挥作用的关键前提- - 纺锤体组装检查点（SAC）出发，通过基因转染、基因沉默、小鼠模型等多种技术手段，研究SAC发挥正常功能所需的重要元件以及多个相关蛋白与SNCG的相互关系，尝试阐述肿瘤微管破坏类药物耐药的新的理论模型。同时鉴于本课题组具有的独特的技术积累和临床优势，我们将选择接受含多西他赛方案的新辅助治疗的乳腺癌病例及临床标本，进行小规模的临床验证，评估SNCG与乳腺癌多西他赛耐药的相关性，为将SNCG发展成乳腺癌微管类药物耐药预测及治疗反应评价的血清学检测的标志物，提供理论和实践证据。

我们研究发现SNCG可以与SAC中最重要的激酶BubR1特异性结合，并且SNCG与BubR1的相互结合作用抑制了BubR1激酶的活性，进而进一步抑制了由多西他赛诱发的SAC的激活，最终导致多西他赛耐药。 我们认为：SNCG与BubR1结合后抑制其活性，导致SAC功能随之下调。表达SNCG的肿瘤细胞因抑制了微管破坏类药物对SAC的激活，可在细胞凋亡机制启动前逃脱有丝分裂周期的控制而产生多西他赛耐药。SNCG的贡献对于抗微管类药物（AMD）的阻碍是一种中介作用，通过抑制激活后的SAC主轴损坏，SNCG-BubR1结合蛋白能够抑制BubR1激酶的活性以及减弱或阻止BubR1与其他必需的SAC因子的相互作用。这些数据也提供了一个抗微管类药物耐药的全新诠释。抗微管药物被认为能够通过诱导SAC的活化作用随后的有丝分裂停顿和凋亡。在SNCG面前，癌细胞减少了药物诱发启动和维持有丝分裂停顿的能力，从而引起对抗微管类药物的耐药。目前，尚未有临床证实的因子能够被用来预测多西他赛的抗性。SNCG能够使肿瘤细胞无视多西他赛诱导的有丝分裂检测点功能而对抗细胞凋亡。这些研究表明，SNCG能够当作一种多西他赛耐药的生物标记物。SNCG基因本身不含有信号肽基因，表明它不是一种分泌型蛋白，但是以分泌形式存在的SNCG却能够在胰腺的血清、大肠癌和膀胱癌患者的尿样中检测到。在这些研究中，SNCG蛋白在癌症患者血清或者尿样中被检测到，但是在健康人对照中表达量很少。细胞因子的鉴定，特别是那些与多西他赛为基础的治疗手段相关，以及为判别患者化疗敏感与否的前期预测和预后性指标相关的可溶性因子，将展现出极大的临床应用前景。然而，生物标记物分析很少单纯的仅限于对某一蛋白的检测，因此还有必要将SNCG表达与其他可能关联的生物标记物联系起来。尽管如此，我们的研究引出一种全新的肿瘤分子治疗的轮廓，即优化患者对化疗药物的选择；以及将靶点SNCG与多西他赛治疗相结合作为更有益的肿瘤治疗手段的新策略。

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