莪术醇通过核仁素调控PI3K/Akt信号通路诱导自噬在抗鼻咽癌中的作用及机制研究

批准号:
81760663
项目类别:
地区科学基金项目
资助金额:
35.0 万元
负责人:
陈旭
依托单位:
学科分类:
H3505.抗肿瘤药物药理
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
王娟、陈玲琳、曾永联、沈辉、李旭梅、刘皓葳
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中文摘要
核仁素(NCL)蛋白在鼻咽癌等多种恶性肿瘤中高表达,并与肿瘤发生发展密切相关。NCL具有抑制细胞凋亡的功能,细胞凋亡与自噬密切相关,二者在肿瘤发生和治疗中都具有重要的意义。我们前期研究发现莪术醇能够抑制NCL的表达,诱导鼻咽癌细胞凋亡,并提高自噬标记物LC3II的表达。这些结果提示:莪术醇可能通过NCL调控鼻咽癌细胞自噬和凋亡发生。本项目拟在确定莪术醇诱导细胞自噬发生的基础上,结合其诱导细胞凋亡的活性,阐明自噬与凋亡的关系。构建过表达和沉默NCL细胞模型,确定NCL是否通过下游PI3K/Akt信号通路介导了莪术醇诱导的鼻咽癌细胞自噬及凋亡过程;并利用裸鼠体内成瘤实验验证NCL在莪术醇诱导细胞自噬与凋亡中的调控功能和机制。在此基础上,利用鼻咽癌临床标本,确证NCL,PI3K/Akt表达水平与临床病理特征的关系。此项目实施,将为莪术醇治疗鼻咽癌提供新的思路和科学依据。
英文摘要
Nucleolin (NCL) protein is highly expressed in a variety of malignant tumors, including nasopharyngeal carcinoma, and is closely related to the development of tumor. NCL can inhibit cell apoptosis who is closely related to autophagy, both apoptosis and autophagy play important role in the occurrence and treatment of cancers. Our previous studies have shown that curcumol can inhibit the expression of NCL, induce apoptosis of nasopharyngeal carcinoma cells, and enhance the expression of autophagy marker LC3II. These results suggest that NCL may regulate autophagy and apoptosis in nasopharyngeal carcinoma cells. The first aim of this project is to confirm the autophagy activity induced by curcumol and reveal the relationship between autophagy and apoptosis. Second, through NCL over-expression and silencing cell models of nasopharyngeal carcinoma cells, we determine whether the autophagy and apoptosis induced by curcumol is modulated by NCL mediated-PI3K/Akt signaling pathway, and use nude mice transplanted tumor models to verify the regulation function of NCL as in the cell models. Furthermore, the relationship between NCL,PI3K/Akt and clinical pathological features was confirmed by the clinical specimens of nasopharyngeal carcinoma. The completion of this project will provide new ideas and scientific basis for curcmol’s treatment of anti-nasopharyngeal carcinoma.
核仁素(NCL)蛋白在鼻咽癌等多种恶性肿瘤中高表达,并与肿瘤发生发展密切相关。NCL 具有抑制细胞凋亡的功能,细胞凋亡与自噬密切相关,二者在肿瘤发生和治疗中都具有重要的意义。自噬在不同类型、不同状态的肿瘤中呈现出的不同的作用机制,调控自噬已成为肿瘤治疗的重要手段。虽然有研究报道自噬具有促肿瘤生存的作用,但当存在外源抗肿瘤物质等自噬诱导剂时,肿瘤细胞自噬水平失控性的持续增强,将激活细胞凋亡等死亡途径,抑制肿瘤的生长和发展。研究表明靶向NCL可以诱导胰腺癌自噬性死亡,因此NCL的天然靶向药物莪术醇能诱导鼻咽癌的自噬?以及自噬与凋亡的关系如何?因此在本研究中,我们主要探讨了莪术醇的自噬诱导作用,并分析其与凋亡的关系,以及NCL的水平对莪术醇抗鼻咽癌作用的影响;同时我们利用鼻咽癌临床标本,确证NCL,PI3K/Akt表达水 平与临床病理特征的关系。其主要结果如下:.1.本研究发现莪术醇可以下调鼻咽癌细胞内NCL 的表达,诱导鼻咽癌细胞发生自噬及凋亡,且抑制自噬能逆转莪术醇的凋亡诱导作用,抑制凋亡也能逆转莪术醇的自噬诱导作用,增强凋亡能增强莪术醇的自噬诱导作用,增强自噬也能增强莪术醇的凋亡诱导作用,自噬或凋亡诱导剂与莪术醇结合均能使细胞死亡增多。.2.莪术醇诱导自噬的作用主要是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路有关。.3.NCL的水平上调能减弱鼻咽癌细胞的自噬水平,说明NCL能抑制鼻咽癌的自噬··.4.下调NCL的水平能减弱莪术醇的自噬诱导及凋亡诱导作用,且逆转其对PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制作用。.5.研究表明鼻咽癌组织的自噬水平高于正常组织,NCL以及Akt在鼻咽癌组织中高表达,二者呈正相关关系;且细胞恶性程度越高NCL表达也越高,这可能是由于NCL的水平能抑制鼻咽癌细胞的过度自噬,以缓解肿瘤细胞的代谢及氧化应激导致的轻度自噬。.总之,本研究表明NCL在鼻咽癌组织及恶性程度高的鼻咽癌细胞高表达,其表达水平能影响莪术醇的自噬及凋亡诱导作用;莪术醇的抗鼻咽癌作用与其作用于靶标蛋白NCL诱导鼻咽癌细胞过度自噬有一定的关系。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Curcumol inhibits the viability and invasion of colorectal cancer cells via miR-30a-5p and Hippo signaling pathway.
Curcumol 通过 miR-30a-5p 和 Hippo 信号通路抑制结直肠癌细胞的活力和侵袭。
DOI:10.3892/ol.2021.12560
发表时间:2021-04
期刊:Oncology letters
影响因子:2.9
作者:Yu D;Liu H;Qin J;Huangfu M;Guan X;Li X;Zhou L;Dou T;Liu Y;Wang L;Fu M;Wang J;Chen X
通讯作者:Chen X
Curcumol simultaneously induces both apoptosis and autophagy in human nasopharyngeal carcinoma cells
姜黄酚同时诱导人鼻咽癌细胞凋亡和自噬。
DOI:10.1002/ptr.7321
发表时间:2021-11-08
期刊:PHYTOTHERAPY RESEARCH
影响因子:7.2
作者:Wang, Juan;Liu, Guoxiang;Chen, Xu
通讯作者:Chen, Xu
DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.20181717
发表时间:2018
期刊:中国实验方剂学杂志
影响因子:--
作者:刘皓葳;王娟;秦建莉;李旭梅;陈旭
通讯作者:陈旭
Curcumol inhibits EBV-positive Nasopharyngeal carcinoma migration and invasion by targeting nucleolin
姜黄酚通过靶向核仁素抑制 EBV 阳性鼻咽癌的迁移和侵袭。
DOI:10.1016/j.bcp.2021.114742
发表时间:2021-09-14
期刊:BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
影响因子:5.8
作者:Guan, Xiao;Yu, Dan;Chen, Xu
通讯作者:Chen, Xu
Identification and validation nucleolin as a target of curcumol in nasopharyngeal carcinoma cells
鼻咽癌细胞中核仁素作为姜黄酚靶标的鉴定和验证
DOI:10.1016/j.jprot.2018.04.025
发表时间:2018
期刊:Journal of Proteomics
影响因子:3.3
作者:Wang Juan;Wang Juan;Li Xumei;Liu Haowei;Qin Jianli;Chen Xu;Wu Jiacai;Bai Zhun;Chi Bixia;Chen X
通讯作者:Chen X
莪术醇通过NCL/EBNA1调控HIF-1α抑制鼻咽癌血管拟态形成及侵袭转移的机制研究
- 批准号:82160768
- 项目类别:地区科学基金项目
- 资助金额:35万元
- 批准年份:2021
- 负责人:陈旭
- 依托单位:
莪术醇相互作用蛋白及其抗肿瘤机制研究
- 批准号:31460229
- 项目类别:地区科学基金项目
- 资助金额:54.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:陈旭
- 依托单位:
莪术醇单链抗体(scFv)诱导广西莪术提高莪术醇含量的研究
- 批准号:30960498
- 项目类别:地区科学基金项目
- 资助金额:26.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:陈旭
- 依托单位:
国内基金
海外基金
