目前普遍认为，家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterlolemia，FH）归因于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein- receptor，LDL-R）基因突变。本课题打破传统理论框架，提出新假说："FH是一类单基因遗传性疾病, 不同致病基因的突变导致不同亚型"。为深入研究新突变体在FH亚型发病中的分子机制，本课题以收集到的临床确诊纯合FH但经DNA序列分析未检测到LDL-R基因突变的6个家系为研究对象，以可导致严重FH样表型的PCSK9、ARH基因为靶基因或全基因组扫描寻找未知基因，采用现代分子遗传学研究方法，经家系连锁分析、变性高压液相色谱、Southern杂交检测突变类型，克隆突变体观察表达产物对LDL代谢的影响、患者淋巴细胞功能修复试验确定基因突变的致病性，最终验证新假说。本课题对阐明遗传因素致动脉粥样硬化的机制有重要意义。