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果蝇脂肪肝模型的建立与应用
结题报告
批准号:
81470846
项目类别:
面上项目
资助金额:
150.0 万元
负责人:
焦仁杰
学科分类:
H0307.肝脏代谢障碍及相关疾病
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
李常青、闫、陈菡青、魏传贤、伍洪刚、朱南南、郭雅文、杨博、梁雪红
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中文摘要
脂肪肝作为人类第二大肝脏疾病,虽然早期症状相对简单,但潜在威胁很大。然而,其发病机制至今并不清楚。目前研究脂肪肝的动物模型主要有小鼠模型和斑马鱼模型。尽管这两种模型为我们研究脂肪肝病发机制能提供较好的手段,但由于其操作复杂、周期长、并发症状较多、以及投入成本较高等缺点限制了它们在脂肪肝致病机制研究中有效应用。我们实验室近期对果蝇中的肝脏同源组织--绛色细胞组织--进行的研究发现:该绛色细胞组织不仅在功能上与人肝脏细胞有很高相似性,其脂代谢相关的分子调控机制也很保守。因此,我们计划在果蝇绛色细胞组织中利用果蝇遗传学、生物化学、细胞生物学技术研究脂肪代谢规律,建立了遗传操作型和饮食诱导型脂肪肝果蝇模型。我们将利用这两种模型,大规模筛选脂肪肝易感基因并研究其功能,特别是在脂肪肝形成过程中的调节机制。果蝇脂肪肝模型将会提供有效工具在细胞水平研究体内脂肪积累的过程,为有针对性筛选降脂药物提供可能。
英文摘要
Fatty liver is the second common huamn liver disease, but the pathogenesis of fatty liver and related genes involved in this process are not well understood. Recently, the fatty liver models in mouse and zebrafish have been established to study the molecular mechanism of this liver disease, aiming for the basic understanding of the pathogenesis of fatty liver. However, these two kinds of models are not suitably used for genome-wide screen of fatty liver related genes due to their complexity, long time experimental procedure, expensive cost and so on. Here we use the newly identified Drosophila homologous tissue to human liver cells, the oenocytes, to study lipogenesis and lypolysis aiming for further information useful for fatty liver pathogenesis. Taking the advantages of fly genetics, we plan to establish the genetically- and food-induced fatty liver models in Drosophila. Using these models, we will globally screen for genes involed in the susceptibity of fatty liver. Our study will provide a useful platform for detailed study of the lipid metablism in the fly hetocytes, offering a possibility to screen for drugs that can be used for controlling fatty liver development.
脂肪肝作为人类第二大肝脏疾病,虽然早期症状相对简单,但潜在威胁很大。然而,其发病机制至今并不清楚。目前研究脂肪肝的动物模型主要有小鼠模型和斑马鱼模型。尽管这两种模型为我们研究脂肪肝病发机制能提供较好的手段,但由于其操作复杂、周期长、并发症状较多、以及投入成本较高等缺点限制了它们在脂肪肝致病机制研究中有效应用。我们实验室近期对果蝇中的肝脏同源组织 - 绛色细胞组织 - 进行的研究发现:该绛色细胞组织不仅在功能上与人肝脏细胞有很高相似性,其脂代谢相关的分子调控机制也很保守。通过该项目的执行,我们主要取得以下成果:1)我们发现果蝇中Ecdysone和胰岛素信号通路在调节由于遗传突变引起的机体组织大小(包括肝脏)改变的过程中其重要作用。2)我们发现HDAC6可以调节抑制衰老相关的过度脂肪堆积,其作用机理是通过维持PLIN2的蛋白稳态。年龄相关的脂肪堆积可以引起合度疾病比如肥胖、糖尿病以及肿瘤等。然而,过度脂肪堆积形成的原因至今并不清楚。我们用果蝇为模型,鉴定出HDAC6是一个衰老相关的过度脂肪堆积的抑制因子。HDAC6缺失引起脂堆积、脂分子组成失衡、果蝇衰老加速等表型。减少PLIN2的剂量有助于缓解这些表型。进一步的分子机制研究揭示出HDAC6通过调节对dHsc4的乙酰化水平而调节它的活性,是的它的底物PLIN2的蛋白质稳态得以维持。最终控制脂滴的异位积累。这一发现为揭示脂肪肝的机制和干预提供了重要线索。3)我们发现果蝇HDAC6通过调节选择性自噬参与机体对饥饿反应的调控过程。HDAC6调节p62/SQSTM1介导的aggresome的形成,进而调节脂滴识别和降解。HDAC6的功能缺失会引起饥饿情况下的脂肪变性病症(steatosis)。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1016/j.jgg.2015.06.008
发表时间:2015-09
期刊:Journal of genetics and genomics = Yi chuan xue bao
影响因子:--
作者:Yan Yan-Yan;Hao Wang;Hanqing Chen;Anya Lindström-Battle;R. Jiao
通讯作者:Yan Yan-Yan;Hao Wang;Hanqing Chen;Anya Lindström-Battle;R. Jiao
cGMP-Dependent Protein Kinase Encoded by foraging Regulates Motor Axon Guidance in Drosophila by Suppressing Lola Function
觅食编码的 cGMP 依赖性蛋白激酶通过抑制 Lola 功能调节果蝇运动轴突引导
DOI:10.1523/jneurosci.3726-15.2016
发表时间:2016-04-20
期刊:JOURNAL OF NEUROSCIENCE
影响因子:5.3
作者:Peng, Qionglin;Wang, Yijin;Liu, Li
通讯作者:Liu, Li
DOI:10.16476/j.pibb.2016.0108
发表时间:2016
期刊:生物化学与生物物理进展
影响因子:--
作者:闫;朱岩;刘力;焦仁杰
通讯作者:焦仁杰
Histone chaperone CAF-1: essential roles in multi-cellular organism development. [Invited Review]
组蛋白伴侣 CAF-1:在多细胞生物发育中的重要作用。
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Cell. Mol. Life Sci.
影响因子:--
作者:Yu Z.;Liu J.;Deng W.-M.;Jiao R.
通讯作者:Jiao R.
DOI:10.1038/cr.2014.166
发表时间:2014-12
期刊:Cell Research
影响因子:44.1
作者:Hongtao Zhang;Changqing Li;Hanqing Chen;Chuanxian Wei;Fei Dai;Honggang Wu;Wen Dui;W. Deng;R. Jiao
通讯作者:Hongtao Zhang;Changqing Li;Hanqing Chen;Chuanxian Wei;Fei Dai;Honggang Wu;Wen Dui;W. Deng;R. Jiao
Hippo信号通路新的上游调控激酶筛选及调控机制研究
染色质组装因子dCAF-1与Notch信号通路相互作用的功能研究
果蝇p55基因与细胞周期调控及DNA复制的关系研究
果蝇CG9613基因的功能研究
dCAF-1及其相关基因在异染色质形成和维持基因组稳定过程中的作用
dCAF-1与dRecQ蛋白复合体的结构与功能研究
果蝇CAF-1的基因敲除及突变株表型研究
国内基金
海外基金