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Rack1分子在肺肿瘤发生中的功能
结题报告
批准号:
81172220
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
张继帅
学科分类:
H1802.肿瘤发生
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
谭晓红、汤传昊、王俊、郭水龙、侯宁
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中文摘要
肺癌是世界范围内死亡人数最多的癌症,迫切需要广泛深入地研究其发生、发展的分子机制,寻找新的药靶和早期诊断、判断预后的标志分子。Rack1分子高表达于肺腺癌、乳腺癌等肿瘤,通过和别的分子形成复合体发挥作用,促进肿瘤细胞增殖、保护细胞不发生凋亡。我们初步研究发现Rack1分子能够维持原癌蛋白c-Jun、c-Myc的稳定性,促进肿瘤发生。在本课题中,我们将深入研究Rack1维持c-Jun、c-Myc稳定性的分子机制;制备Rack1条件基因剔除小鼠,和K-ras突变诱导的肺癌小鼠模型交配,在动物整体水平上研究Rack1在肺肿瘤发生中的作用;还将检测临床肺癌标本,研究Rack1高表达和c-Jun、c-Myc高表达之间的相关性。本课题的完成,将揭示Rack1在肺癌内表达升高的功能和临床意义,促进Rack1作为早期诊断、判断预后的标志分子的应用。
英文摘要
肺癌是世界范围内死亡人数最多的癌症,迫切需要广泛深入地研究其发生、发展的分子机制,寻找新的药靶和早期诊断、判断预后的标志分子。Rack1 分子高表达于肺腺癌、乳腺癌等肿瘤,通过和别的分子形成复合体发挥作用,促进肿瘤细胞增殖、保护细胞不发生凋亡。我们初步研究发现Rack1 分子能够维持原癌蛋白c-Jun、c-Myc 的稳定性,促进肿瘤发生。在本课题的研究中,我们深入研究了,1. Rack1是否调节c-Jun、c-Myc的稳定性?2. Rack1是否结合c-Jun、c-Myc?3. Rack1和c-Jun、c-Myc的结合是否和调节c-Jun、c-Myc稳定性的磷酸化位点有关?4. 在突变K-rasG12/D诱导的肺癌模型中,Rack1的功能?5. Rack1是否在临床肺癌标本内表达升高?我们研究发现,Rack1在A549肺癌系敲低导致增殖减慢,克隆形成减少,但是c-Jun、c-Myc的表达量升高,不能解释A549细胞发生的功能表型,提示Rack1可能通过调节除c-Jun、c-Myc以外的功能分子影响A549细胞的功能;在293细胞内,通过免疫沉淀,能够证明Rack1和c-Jun、c-Myc的相互作用,并且进一步表明Rack1和c-Jun、c-Myc的结合不依赖于c-Jun、c-Myc N末端的磷酸化位点;在293细胞内的过表达研究中,我们发现Rack1能够保护Fbw7分子介导的c-Myc降解,这些结果提示Rack1能够调节c-Jun、c-Myc的稳定性,然而,在具体的肺癌细胞系内,Rack1的功能非常复杂,表现为在一些细胞系内,Rack1敲低导致c-Jun、c-Myc的升高,而在另外一些细胞系内,Rack1敲低导致c-Jun的水平降低,这些提示了Rack1功能的复杂性。建立Rack1条件基因剔除小鼠,和突变K-rasG12/D诱导的肺癌小鼠模型交配,发现Rack1敲除导致小鼠存活时间缩短,肺癌的组织学类型不是典型的肺腺癌类型。最后,在收集的临床肺癌标本内,检测到Rack1的表达升高。. 我们的研究揭示了Rack1和c-Jun、c-Myc确实存在相互作用,这些相互作用发挥什么功能,在什么条件下发生,都是值得深入研究的方向。我们建立的Rack1条件基因剔除小鼠可以为其他研究者提供良好的动物模型。
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DOI:--
发表时间:2012
期刊:军事医学
影响因子:--
作者:张继帅;叶辉;杨晓;漆永梅
通讯作者:漆永梅
TGF-beta信号异常导致的家族性主动脉动脉瘤小鼠模型的建立及发病机理研究
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