神经元细胞周期调控异常在帕金森病发病机制中作用的研究

批准号：

81071021

项目类别：

面上项目

资助金额：

35.0 万元

负责人：

王涛

依托单位：

华中科技大学

学科分类：

神经退行性变及相关疾病

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

张振涛、吴艳、苏颖、乔娴、黄金莎、熊念、陈春暖、王洪财

关键词：

细胞周期 DNA聚合酶β E2F 帕金森病

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

中脑黑质多巴胺能神经元选择性变性死亡的分子机制是当前帕金森病（PD）研究中亟待突破的瓶颈。国际上近期的研究提示细胞周期调控异常可能与PD发病相关，我们的前期工作也发现细胞周期重启参与多巴胺能神经元死亡过程。但目前尚存在许多亟待解决的问题，如：多巴胺能神经元通过何种途径重启细胞周期？细胞周期重启后如何诱导神经元死亡？本项目拟在我们前期工作的基础上，采用ChIP on chip、Western blot、Inter-SSR-PCR、基因转染和RNA干扰等技术，围绕"细胞周期调控异常参与多巴胺能神经元死亡"这一命题，在动物和细胞水平系统探讨PD多巴胺能神经元细胞周期调控异常的上游始动因素和下游效应分子，并初步观察细胞周期干预疗法的效果，以期深化对PD发病机制的理解，为寻找更有效的PD治疗方法提供理论依据。

英文摘要

本研究在帕金森病（Parkinson disease, PD）细胞模型和动物模型中，采用免疫共沉淀、激光共聚焦、流式细胞术、Western blot、RT-PCR等分子生物学技术，系统研究了细胞周期调控异常在PD多巴胺能神经元损伤中的作用及其机制。得到了以下研究结果：（1）在各种PD细胞模型和动物模型中发现，PD相关损伤因素，包括线粒体功能障碍、泛素蛋白酶体功能障碍和氧化应激等可以诱导细胞周期调控异常，是PD多巴胺神经元损伤的重要机制；（2）多巴胺能神经元在各种损伤因素刺激下激活MAPK通路，是PD发病中神经元细胞周期重启的重要上游机制；（3）神经元细胞周期重启后pRB-E2F通路活化，细胞周期相关因子异常高表达，导致细胞凋亡；（4）细胞周期分子Cdc2异常聚集促进caspase-3/-9通路活化，参与凋亡过程。（5）神经元细胞周期重启后DNA 聚合酶β异常高表达，导致DNA 复制方式异常（核内复制），加重基因不稳定，促进细胞凋亡；（6）在鱼藤酮诱导的动物模型中黑质致密部细胞周期调控分子P21表达水平增高，同时DNA 聚合酶β表达增高，可能是细胞周期重启后神经损伤的重要机制。同时，我们发现在PD动物模型中立体定向注射细胞周期抑制剂Roscovitine后，多巴胺神经元丢失受到明显抑制，进一步证实细胞周期重启是多巴胺神经元损伤的重要机制。综合以上研究结果，本研究得出如下结论：在PD发病过程中，遗传和环境因素导致多巴能神经元细胞周期重启，pRB-E2F通路活化，Cdc2聚集，DNA聚合酶β介导DNA复制，这些因素共同促进神经元损伤。抑制神经元细胞周期重启可能是PD治疗中极有前途的一个靶点。

期刊论文列表

专著列表

科研奖励列表

会议论文列表

专利列表

CDK5在鱼藤酮诱导的多巴胺能神经元凋亡中的作用

DOI： --

发表时间： 2012

期刊：

卒中与神经疾病

影响因子： --

作者：

[黄杰, 张振涛, 陈春暖, 王洪财, 熊婧, 王涛]

通讯作者：

王涛

Potential autophagy enhancers attenuate rotenone-induced toxicity in SH-SY5Y

DOI： 10.1016/j.neuroscience.2011.10.031

发表时间： 2011-12

期刊：

Neuroscience

影响因子： 3.3

作者：

[N. Xiong;Min Jia;Chunnuan Chen;Jing Xiong;Zongze Zhang;Jinsha Huang;Lingling Hou;Hecheng Yang;Xuebing Cao;Zhihou Liang;Shenggang Sun;Zhicheng Lin;Tao Wang]

通讯作者：

N. Xiong;Min Jia;Chunnuan Chen;Jing Xiong;Zongze Zhang;Jinsha Huang;Lingling Hou;Hecheng Yang;Xuebing Cao;Zhihou Liang;Shenggang Sun;Zhicheng Lin;Tao Wang

The Contribution of Cdc2 in Rotenone-Induced G2/M Arrest and Caspase-3-Dependent Apoptosis

DOI： 10.1007/s12031-013-0185-3

发表时间： 2013-12

期刊：

Journal of Molecular Neuroscience

影响因子： 3.1

作者：

[Hongcai Wang;Zhentao Zhang;Jinsha Huang;Ping Zhang;N. Xiong;Tao Wang]

通讯作者：

Hongcai Wang;Zhentao Zhang;Jinsha Huang;Ping Zhang;N. Xiong;Tao Wang

The role of autophagy in Parkinson#39;s disease: rotenone-based modeling

自噬在帕金森病中的作用