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人zeta-珠蛋白基因(HBZ)发育阶段特异性调控的分子机制研究
结题报告
批准号:
31871265
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
徐湘民
依托单位:
学科分类:
C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
张新华、叶宇华、黄朋、白洁、钟建美、黄瑾
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中文摘要
人类血红蛋白合成是细胞编程的发育阶段特异性调控事件,探索其转换调节机制一直是本领域聚焦的重要科学问题。人zeta珠蛋白基因(HBZ)产物是胚胎期血红蛋白的组成成分,HBZ调控及其与胎儿期alpha珠蛋白基因(HBA)转换的分子机制尚不清楚。通过对中国人alpha地贫携带者大样本队列的研究,我们发现了参与调控HBZ的新基因及顺式元件。本课题应用基因编辑,ATAC/RNA-seq,和3C等技术,通过体外细胞实验和人源化小鼠体内实验,研究这一新基因及其顺式元件在调控HBZ基因及HBZ-HBA转换中的作用机制,研究内容包括: 1. 阐明HBZ和HBA基因发育阶段特异性表达规律;2.鉴定与新基因产物相互作用的调节复合物及工作原理; 3. 构建相关基因调控网络及阐述染色质开放的表观调节机制。研究结果可增加HBZ基因调控及血红蛋白转换的新知识,并可为建立alpha地贫靶向治疗的新路径提供理论基础。
英文摘要
Human hemoglobin synthesis is a programming paradigm of the developmental stage-specific regulation. Exploring the regulatory mechanism of hemoglobin switch has always been an important scientific issue in this field. Human zeta-globin encoded by HBZ gene is a component of embryonic hemoglobin and the molecular mechanism of HBZ gene regulation and of the control of the switch from embryonic to fetal globin expression has largely remained elusive. Based on the study of a large cohort of alpha-thalassemia heterozygotes in southern China, we found a cis-regulatory element and a novel gene coding a protein which binds to it involved in the regulation of human HBZ gene. The present project involving in vitro and in vivo studies intends to uncover the underlying mechanisms of this novel gene in regulating both HBZ gene and the embryonic-to-fetal globin switching by using a group of advanced techniques, such as CRISPR-Cas9 editing, ATAC-seq, RNA-seq and 3C. The main research contents include (1) Clarifying the development stage-specific expression pattern of HBZ and HBA gene. (2) Identifying the regulatory complex interacting with a protein encoded by the novel gene and its working principle. (3) Constructing a related gene regulatory network and uncovering the epigenetic regulatory mechanism responsible for chromatin opening. This study can gain the new knowledge of HBZ gene regulation and hemoglobin switching and provide a theoretical basis for establishment of a new targeted therapeutic approach in alpha-thalassemia.
人类血红蛋白的合成,在不同的发育阶段,其合成的血红蛋白成分各异,主要分为胚胎期,胎儿期和成人期。研究血红蛋白调节转换机制,是人类攻克血红蛋白病的基础,因此,该方向一直是本领域聚焦的重要科学问题。当前,人类在胚胎期主要表达的HBZ珠蛋白基因(所翻译的蛋白成为ζ-珠蛋白),是如何在胚胎发育过程中逐渐被关闭?该问题尚未得到回答。..过去的研究表明,--SEA型α-地贫携带者的外周血中(以下简称“--SEA携带者”),具有HBZ基因重表达的现象。然而,HBZ表达的高低,及影响HBZ表达水平的机制,在目前尚未清楚。因此,本研究建立了一个总人数为6079的--SEA携带者大样本队列,并针对该队列样本进行了外周血ζ-珠蛋白的定量,首次报道了在--SEA携带者人群中的ζ-珠蛋白表达分布情况。并证实其表达可作为一个数量性状,进一步研究影响ζ-珠蛋白表达高低的遗传变异。..进一步地,我们从6079例携带者队列中挑选了二组ζ-珠蛋白表达极高和极低的样本各144例,通过SNP array对其进行了全基因组范围内的60万个SNP进行分型。通过关联分析,我们最终鉴定出MYB-HBS1L基因间区,可显著影响ζ-珠蛋白的表达水平。..通过在红系永生化细胞HUDEP-2及原代造血干细胞中的实验验证,我们最终证实MYB的表达下调,可导致ζ-珠蛋白的表达上升。通过RNA测序,我们最终鉴定了RUNX1为MYB下游的一个调控基因,并且,RUNX1可直接结合在ζ-珠蛋白基因启动子以实现对该基因的表达激活。..最终,我们采集了591例中间型α-地贫患者队列,并筛选出其中临床表型较重的非缺失型α-地贫患者,评价MYB-HBS1L的基因型对患者临床表型严重性的影响。最终我们发现,MYB-HBS1L基因间区发生变异后可显著减轻α-地贫患者的输血依赖性。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Quantification of human embryonic ζ-globin chains in Southeast Asian deletion (--SEA) carriers
东南亚缺失 (--SEA) 携带者中人类胚胎 γ 珠蛋白链的定量
DOI:10.1136/jcp-2022-208159
发表时间:2022
期刊:Journal of Clinical Pathology
影响因子:3.4
作者:Yuhua Ye;Guoying Sun;Zhe Ren;Yidan Liang;Hualei Luo;Peng Lin;Xingmin Wang;Zejun Dong;Li Huang;Lang Qin;Wenfang Yu;Ge Wang;Yuqiu Zhou;Jia Tang;Jiwu Lou;Yanhui Liu;Xianqi Zeng;Yajun Chen;Yihong Li;Qianqian Zhang;Jin Huang;Ping Zhu;Liang Lin;Xinhua Zhang;Xia
通讯作者:Xia
β-地中海贫血相同基因型个体间表型差异的分子机制研究
  • 批准号:
    U20A20353
  • 项目类别:
    联合基金项目
  • 资助金额:
    260万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
2019年度NSFC-FDCT精准医疗学术研讨会
  • 批准号:
    31981260337
  • 项目类别:
    国际(地区)合作与交流项目
  • 资助金额:
    1.86万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
MicroRNA对β-地中海贫血表型的修饰作用及其分子机制
  • 批准号:
    31671314
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2016
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
通过β地中海贫血常见突变追踪海南岛原住民的人群起源和演变
  • 批准号:
    30971581
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
中国汉族人β珠蛋白基因簇单核苷酸多态性与抗疟优势选择的关系
  • 批准号:
    30571023
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
中国人非缺失型α地中海贫血分子基础的研究
  • 批准号:
    39770779
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    1997
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
中国人缺失型HPFH和δβ-地中海贫血的分子基础研究
  • 批准号:
    39670333
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    8.0万元
  • 批准年份:
    1996
  • 负责人:
    徐湘民
  • 依托单位:
国内基金
海外基金