肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）是肝病患者最常见的并发症和死亡原因之一，发病机制的学说众多，至今尚未完全阐明。黑质网状部（substantia nigra pars reticulate, SNr）是基底神经节释放信号的核心功能集团，由GABA能投射神经元组成。氯离子（Cl－）是细胞内最重要的阴离子，一组功能相反的氯离子转运体，Na+-K+-2Cl－共转运体1（Na+-K+-Cl－ cotransporter 1, NKCC1）和K+-Cl－共转运体2（K+-Cl－ cotransporter 2, KCC2），是调节神经元内的氯离子浓度、调控GABA效应转化的关键因素。本研究使用谷氨酸脱羧酶（glutamate decarboxylase, GAD）67-绿色荧光蛋白（green fluorescent protein, GFP）转基因小鼠，以解决传统染色方法无法清晰、准确地标记GABA能神经元这一关键问题。本研究首先观察运动迟缓的HE小鼠SNr内GABA能神经元内的氯离子浓度的改变及与氯稳态相关的两种主要的基因KCC2和NKCC1的表达变化情况。评估使用KCC2和NKCC1特异性抑制剂对小鼠运动能力的影响。然后利用实时定量RT-PCR检测36名患有Ⅲ-Ⅳ期HE的肝硬化患者、20名尚未罹患HE的肝硬化患者及健康对照组的KCC2和NKCC1的mRNA水平。氯离子成像结果显示HE小鼠SNr内GABA能神经元内的氯离子浓度升高。KCC2在mRNA及蛋白水平的表达都下降，在神经元细胞膜处的表达下降尤为明显；与此相反，NKCC1的表达没有明显变化。阻断正常小鼠KCC2可导致运动能力的下降，在肝毒性小鼠可导致运动迟缓进一步加剧。相反，在肝功能衰竭小鼠阻断NKCC1并不能使其运动能力恢复正常。患有HE的肝硬化患者KCC2 mRNA的水平与尚未罹患HE的肝硬化患者及健康对照组相比明显下降。然而，NKCC1 mRNA水平在各组之间无明显差异性。此外，患有HE的肝硬化患者的KCC2 mRNA水平与Child-Pugh评分及血氨水平呈负相关，与Glasgow昏迷评分呈正相关。以上研究表明，氯稳态失衡可能是HE导致的运动迟缓的病理生理学基础，旨在恢复氯稳态的相关药物可能成为治疗肝功能衰竭的潜在性选择，KCC2和NKCC1的表达失衡可能成为预测HE的信号。