气道慢性炎症性疾病中HDAC2与炎症小体调控Th17/中性粒细胞的分子机制研究

批准号:
81130001
项目类别:
重点项目
资助金额:
280.0 万元
负责人:
沈华浩
依托单位:
学科分类:
H0103.环境因素与气道疾病
结题年份:
2016
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
陈志华、戴璐、李雯、李丹阳、刘婷婷、邱章伟、夏丽霞、田宝平、周宏斌
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中文摘要
气道慢性炎症性疾病包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。近年研究发现以中性粒细胞反应为主的气道慢性炎症可能是激素抵抗型哮喘和COPD发病的共同机制。已知Th17能调控中性粒细胞性炎症,而IL-1信号途径能诱导Th17分化。我们前期研究发现气道慢性炎症中组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的表达水平和活性显著降低,而Nod样受体成员3(NLRP3)炎症小体调控的IL-1?表达显著升高。据此我们假设,HDAC2与炎症小体协同作用产生IL-1β与IL-6等因子,从而诱导Th17分化以及中性粒细胞性气道炎症。本研究将在臭氧和吸烟诱导的气道慢性炎症模型中,利用HDAC2、NLRP3、IL-1β、IL-6等基因敲除小鼠,通过整体模型、体外细胞共培养和细胞过继等方法,阐明这些因素在哮喘和COPD发病中对Th17/中性粒细胞炎症调控的关键分子机制,为开发研究治疗气道慢性炎症性疾病新的药物靶点提供理论依据。
英文摘要
研究背景:近年研究发现以中性粒细胞反应为主的气道慢性炎症可能是激素抵抗型哮喘和COPD发病的共同机制。我们假设,HDAC2与炎症小体协同作用产生IL-1与IL-6等因子,从而诱导Th17极化并导致中性粒细胞性气道炎症。研究内容:1)利用HDAC2、NLRP3、IL-1 、IL-6以及IL-17A等基因敲除小鼠,中和抗体以及白介素拮抗剂融合蛋白IL-1Ra-Fc-IL-18BP等研究HDAC2与炎症小体联合调控的IL-1信号通路与IL-6等分子在臭氧诱导的哮喘模型和吸烟诱导的COPD模型中对Th17/中性粒细胞性气道炎症的调控作用;2)研究炎症因子IL-1/IL-18/IL-23/IL-25/IL-17A/IL-22等对骨髓CD34+干祖细胞向嗜酸性粒细胞与中性粒细胞分化的调控作用;3)构建Th2和嗜酸性粒细胞性哮喘向中性粒细胞反应为主的气道炎症转化的小鼠模型,并研究嗜酸性粒细胞、HDAC2以及IL-17A在该转化过程中的关键作用。重要结果及关键数据:1. 炎症小体-IL-1-IL-17信号通路与臭氧。研究发现在臭氧诱导了中心粒细胞气道炎症中,炎症小体-IL1--IL-17信号通路起到关键调控作用。2. IL-17与EMT重构。我们发现IL-17在气道上皮细胞中能直接刺激气道上皮细胞的间充质转化(EMT), 介导气道重构的发生。3. IL-17主要是通过在骨髓中直接抑制IL-5诱导的嗜酸性粒细胞分化从而起到抑制哮喘炎症的作用,而IL-17对嗜酸性粒细胞的凋亡却没有任何影响。4. 熟骨髓中ILβ-1对中性粒细胞分化成熟的调控作用在整体的中性粒细胞气道炎症中起到关键作用。5. 凋亡抑制蛋白Bcl-2抑制剂ABT-737或者ABT-199气道局部给药是一种有较好应用价值的治疗哮喘的方法。6. 嗜酸性粒细胞缺失的PHIL小鼠能有效降低香烟烟雾诱导的中性粒气道炎症及各种COPD相关的T细胞如Th1,Tc1。7. 烟雾暴露后的HDAC2+/-小鼠的炎症因子表达及气道重构明显增加,同时IL17A的表达水平也增高。相反,气道炎症及气道重构在烟雾暴露的IL17A敲除小鼠得到缓解。8. HDAC2的部分缺失能能恶化哮喘气道炎症,相反IL17A基因敲除后,能缓解气道炎症及HDAC2下降水平。9. CD73敲除后,通过减少adenosine/ATP的比值,减少中心粒细胞浸润。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.3109/15412555.2012.727047
发表时间:2013-02-01
期刊:COPD-JOURNAL OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
影响因子:2.2
作者:Li, Wen;Lan, Fen;Shen, Huahao
通讯作者:Shen, Huahao
Activation of MTOR in pulmonary epithelium promotes LPS-induced acute lung injury
肺上皮细胞中 MTOR 的激活促进 LPS 诱导的急性肺损伤
DOI:10.1080/15548627.2016.1230584
发表时间:2016-01-01
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Hu, Yue;Lou, Jian;Shen, Hua-Hao
通讯作者:Shen, Hua-Hao
DOI:10.1111/resp.12486
发表时间:2015-04-01
期刊:RESPIROLOGY
影响因子:6.9
作者:Zhou, Hongbin;Hua, Wen;Shen, Huahao
通讯作者:Shen, Huahao
Nuclear erythroid 2 p45-related factor-2 Nrf2 ameliorates cigarette smoking-induced mucus overproduction in airway epithelium and mouse lungs.
核红细胞 2 p45 相关因子 2 Nrf2 可改善吸烟引起的气道上皮和小鼠肺部粘液过量产生。
DOI:10.1016/j.micinf.2014.08.014
发表时间:2014-10
期刊:Microbes and Infection
影响因子:5.8
作者:Qiu, Zhang-wei;Chen, Zhi-Hua;Li, Wen;Shen, Hua-Hao
通讯作者:Shen, Hua-Hao
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Biomedical Journal
影响因子:5.5
作者:Bao Zhengqiang;Xiong Juan;Li Wen;Chen Zhihua;Shen Huahao;Ying Songmin
通讯作者:Ying Songmin
靶向炎症细胞凋亡与铁死亡调控急慢性肺损伤的作用及机制研究
- 批准号:81930003
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:297万元
- 批准年份:2019
- 负责人:沈华浩
- 依托单位:
IFN-γ/STAT1/CXCR3轴介导远隔Th1细胞参与BCG预防支气管哮喘作用的机制研究
- 批准号:81070013
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:34.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:沈华浩
- 依托单位:
TLR4-PKC-Duox1信号通路在PA-LPS上调气道粘蛋白MUC5AC中的作用
- 批准号:30770948
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2007
- 负责人:沈华浩
- 依托单位:
Eotaxin-CCR3径路在支气管哮喘发病中作用的实验研究
- 批准号:30570807
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:27.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:沈华浩
- 依托单位:
国内基金
海外基金
