CGI-58调控脂肪代谢介导结肠癌细胞化疗耐受的分子机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172115
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    梁后杰
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    H1814.肿瘤化学药物治疗
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

细胞代谢重编程及代谢方式的适应性改变是恶性肿瘤的基本特征，也是导致其对放化疗耐受的重要原因。我们前期研究发现结肠癌耐药细胞糖酵解受抑制，而氧化代谢明显增强，参与脂肪水解的CGI-58 及细胞内游离脂肪酸明显增加，推测肿瘤细胞脂肪代谢的重编程可能与其耐药表型有关，但肿瘤细胞内脂质存贮和分解释放的调控过程及在介导化疗耐药中的作用和机制尚不清楚。本项目拟以结肠癌细胞为研究对象，首先弄清CGI-58对脂肪代谢及脂肪氧化和能量代谢的调控作用，观察干扰耐药细胞 CGI-58的表达，对化疗耐药的逆转作用，以及外源性补充游离脂肪酸对CGI-58依赖的耐药效应的影响，进而探讨CGI-58对脂质信赖信号通路mTOR/S6K1和凋亡途径的调控作用，揭示CGI-58调控细胞内脂质代谢介导肿瘤细胞化疗耐受的分子机制。这些结果不仅可以从细胞代谢角度进一步探明肿瘤耐药的分子机制，而且可为逆转耐药和化疗增敏提供新的策略。

结项摘要

肿瘤细胞如何通过调控代谢重编程产生不同的治疗反应尚不清楚。我们前期的研究证实，脂代谢相关基因ABHD5在结肠癌中发挥重要的抑癌基因作用。在本研究中，我们进一步证实了CGI-58(ABHD5)在调控结肠癌对以5-FU为主的化疗敏感性中的作用及分子机制。我们的研究发现，ABHD5可通过与caspase3竞争性结合自噬关键分子Beclin1，从而抑制caspase3对Beclin1的剪切而促进Beclin1诱导的自噬相关尿嘧啶生成。ABHD5缺失的结肠癌细胞由于自噬相关尿嘧啶合成障碍，因此在5-FU处理下对5-FU的摄取增加而导致其对5-FU的敏感性显著增强。此外，临床大数据分析也显示，肿瘤中ABHD5表达缺失的结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性显著优于肿瘤中ABHD5表达丰富的结肠癌患者。我们的研究结果提示：ABHD5在结肠癌患者肿瘤组织中的表达丰度可作为预测结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性的有效指标，临床上针对肿瘤组织ABHD5表达丰富的结肠癌患者，应采用5-FU为主的辅助化疗联用自噬抑制剂以达到化疗增敏的作用。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Loss of abhd5 promotes colorectal tumor development and progression by inducing aerobic glycolysis and epithelial-mesenchymal transition.
abhd5 的缺失通过诱导有氧糖酵解和上皮间质转化来促进结直肠肿瘤的发生和进展。
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2014.11.016
  • 发表时间：
    2014-12-11
  • 期刊：
    Cell reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Ou J;Miao H;Ma Y;Guo F;Deng J;Wei X;Zhou J;Xie G;Shi H;Xue B;Liang H;Yu L
  • 通讯作者：
    Yu L
Knock-down of glutaminase 2 expression decreases glutathione, NADH, and sensitizes cervical cancer to ionizing radiation
谷氨酰胺酶 2 表达的敲低会降低谷胱甘肽、NADH，并使宫颈癌对电离辐射敏感
  • DOI：
    10.1016/j.bbamcr.2013.08.003
  • 发表时间：
    2013-12-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Xiang, Lisha;Xie, Ganfeng;Liang, Houjie
  • 通讯作者：
    Liang, Houjie

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    潘玉明;周燕虹;张艳玲;曹佳;苑晓燕;周紫垣;杨桓;梁后杰;张忠
  • 通讯作者：
    张忠

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
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关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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