肿瘤细胞如何通过调控代谢重编程产生不同的治疗反应尚不清楚。我们前期的研究证实，脂代谢相关基因ABHD5在结肠癌中发挥重要的抑癌基因作用。在本研究中，我们进一步证实了CGI-58(ABHD5)在调控结肠癌对以5-FU为主的化疗敏感性中的作用及分子机制。我们的研究发现，ABHD5可通过与caspase3竞争性结合自噬关键分子Beclin1，从而抑制caspase3对Beclin1的剪切而促进Beclin1诱导的自噬相关尿嘧啶生成。ABHD5缺失的结肠癌细胞由于自噬相关尿嘧啶合成障碍，因此在5-FU处理下对5-FU的摄取增加而导致其对5-FU的敏感性显著增强。此外，临床大数据分析也显示，肿瘤中ABHD5表达缺失的结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性显著优于肿瘤中ABHD5表达丰富的结肠癌患者。我们的研究结果提示：ABHD5在结肠癌患者肿瘤组织中的表达丰度可作为预测结肠癌患者对5-FU为主的辅助化疗敏感性的有效指标，临床上针对肿瘤组织ABHD5表达丰富的结肠癌患者，应采用5-FU为主的辅助化疗联用自噬抑制剂以达到化疗增敏的作用。