SRF/MRTF-A通路介导内源性二氧化硫对血管新生内膜形成中血管平滑肌细胞表型转化的调节作用及机制
结题报告
批准号:
81770278
项目类别:
面上项目
资助金额:
80.0 万元
负责人:
杜军保
依托单位:
学科分类:
H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
张春雨、廖莹、张达、白璐、王秀丽、刘欣、田小雨
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中文摘要
血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化作为血管新生内膜形成的关键环节,其发生机制亟待阐明。本项目组前期发现内源性二氧化硫(SO2)是血管调节的重要信号分子。在此基础上,拟以血清反应因子/心肌素相关转录因子-A(SRF/MRTF-A)为靶点,探索SO2对小鼠颈动脉导丝损伤诱导血管新生内膜形成中VSMC表型转化的调控与机制。首先研究血管新生内膜形成中内源性SO2体系的变化;进一步在SO2生成酶AAT1转基因及敲除小鼠和VSMC中揭示内源性SO2对SRF/MRTF-A活性及VSMC表型转化的作用;通过过表达或敲低MRTF-A表达或抑制其活性,揭示SRF/MRTF-A介导SO2对VSMC表型转化的调控;通过对MRTF-A定点突变,发现SO2对MRTF-A蛋白的氧化修饰、作用位点及其在SO2调控VSMC表型转化中的意义。以期阐明内源性SO2调控血管新生内膜形成的新机制,为血管损伤性疾病的干预提供新思路。
英文摘要
Vascular smooth muscle cell (VSMC) phenotypic switching is a crucial process of vascular neointima formation. However, its mechanisms need to be clarified. The previous studies by the applicants showed that the endogenous sulfur dioxide (SO2) was an important signaling molecule in vascular regulation. Based on the previous findings, the applicants attempt to probe into the regulatory effect of SO2 on VSMC phenotypic switching in vascular neointima formation induced by carotid artery wire injury and the mechanisms in mice, targeting on the serum response factor (SRF)/myocardin-related transcription factor-A (MRTF-A). First, the endogenous SO2 pathway changes in vascular neointima formation are planned to be measured; the effect of SO2 on the SRF/MRTF-A activity and VSMC phenotypic switching is to be studied in mice with SO2 generating enzyme AAT-1 gene transfer or knockout, and VSMCs; the SRF/MRTF-A-mediated regulatory effect of SO2 on VSMC phenotypic switching is to be tested by over-expressing or knocking down MRTF-A or inhibiting its activity; and lastly, the oxidative modification of MRTF-A protein, its target site and the significance in the regulation of VSMC phenotypic switching by SO2 are to be elucidated. The above studies would help in clarifying a novel mechanism by which SO2 regulates vascular neointima formation and provide with new idea for intervening vascular injury diseases.
表型转换是血管平滑肌细胞针对各种内外刺激因素的重要应答反应,也是血管损伤与修复的核心病理生理环节,因此揭示血管平滑肌细胞表型转换的分子机制对于深化血管损伤的发生机制及探索血管修复临床干预的新靶点具有重要意义。本课题组前期研究发现内源性二氧化硫是机体拮抗高血压、肺动脉高压等血管损伤性疾病的重要内源性防御体系。在本项目中拟以SRF/myocardin/Elk1通路为切入点,揭示内源性二氧化硫对血管平滑肌细胞表型转换的调控作用及分子机制。研究发现,新生内膜形成中内源性二氧化硫/AAT1体系显著下调,血管平滑肌细胞表型向合成表型转换;血管平滑肌细胞过表达AAT1可抑制血管平滑肌细胞收缩表型向合成表型转换,抑制小鼠颈动脉新生内膜形成;内源性二氧化硫通过促进SRF与共转录因子myocardin结合,抑制SRF与共转录因子Elk1结合,从而维持VSMC收缩表型;二氧化硫通过次磺化修饰SRF决定SRF与共转录因子myocardin/Elk1结合的偏向性选择,次磺化修饰的SRF与myocardin结合增强,促进收缩表型标志分子的表达。综上,本项目研究提示,内源性二氧化硫是维持血管平滑肌细胞生理表型的重要调控分子。研究成果有望为探索血管损伤与修复的临床干预策略提供新思路及靶点。围绕上述研究,共发表SCI论文8篇,在国内外学术会议特邀讲座、大会发言及会议交流6次,培养博士研究生4人。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Endogenous SO(2) Controls Cell Apoptosis: The State-of-the-Art.
内源性 SO2 控制细胞凋亡:最先进的技术
DOI:10.3389/fcell.2021.729728
发表时间:2021
期刊:Frontiers in cell and developmental biology
影响因子:5.5
作者:Li Y;Feng Y;Ye X;Peng H;Du J;Yao X;Huang Y;Jin H;Du J
通讯作者:Du J
Endogenous SO(2)-dependent Smad3 redox modification controls vascular remodeling.
内源性 SO2 依赖性 Smad3 氧化还原修饰控制血管重塑
DOI:10.1016/j.redox.2021.101898
发表时间:2021-05
期刊:Redox biology
影响因子:11.4
作者:Huang Y;Li Z;Zhang L;Tang H;Zhang H;Wang C;Chen SY;Bu D;Zhang Z;Zhu Z;Yuan P;Li K;Yu X;Kong W;Tang C;Jung Y;Ferreira RB;Carroll KS;Du J;Yang J;Jin H
通讯作者:Jin H
DOI:--
发表时间:2022
期刊:Antioxidants and Redox Signaling
影响因子:--
作者:Huang Y;Zhang H;Lv B;Tang C;Du J;Jin H
通讯作者:Jin H
Endogenous sulfur dioxide is a novel inhibitor of hypoxia-induced mast cell degranulation.
内源性二氧化硫是缺氧诱导的肥大细胞脱粒的新型抑制剂
DOI:10.1016/j.jare.2020.08.017
发表时间:2021-03
期刊:Journal of advanced research
影响因子:10.7
作者:Zhang L;Jin H;Song Y;Chen SY;Wang Y;Sun Y;Tang C;Du J;Huang Y
通讯作者:Huang Y
Compensatory role of endogenous sulfur dioxide in nitric oxide deficiency-induced hypertension.
内源性二氧化硫在一氧化氮缺乏所致高血压中的代偿作用
DOI:10.1016/j.redox.2021.102192
发表时间:2021-11-18
期刊:Redox biology
影响因子:11.4
作者:Song Y;Song J;Zhu Z;Peng H;Ding X;Yang F;Li K;Yu X;Yang G;Tao Y;Bu D;Tang C;Huang Y;Du J;Jin H
通讯作者:Jin H
肥大细胞内源性二氧化硫的发现及其对肺血管结构重构小鼠肥大细胞活化的调节作用与机制
  • 批准号:
    81970424
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
内源性二氧化硫对低氧性肺血管结构重构形成中肺血管炎症反应的调节作用及分子机制
  • 批准号:
    91439110
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    90.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
硫化氢对肺动脉高压大鼠肺动脉内皮细胞炎症反应的调节作用及分子机制
  • 批准号:
    81370154
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
新型内源性含硫活性小分子物质二氧化硫和胱硫醚的心血管调节作用
  • 批准号:
    31130030
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    290.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
内源性二氧化硫对低氧性肺血管基质重塑的调节作用及机制
  • 批准号:
    81070111
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
新型气体信号分子硫化氢心血管效应的细胞与分子机制
  • 批准号:
    30630031
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    160.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
气体分子硫化氢调控低氧性肺血管基质重塑的研究
  • 批准号:
    30571971
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    27.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
内源性气体分子硫化氢调节缺氧性肺动脉高压的机制研究
  • 批准号:
    30271373
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2002
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
缺氧性肺血管结构重建中气体信号分子对胶原蛋白的作用
  • 批准号:
    30070796
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    18.0万元
  • 批准年份:
    2000
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
内源性NO与CO调节缺氧性肺血管结构重建的分子机理
  • 批准号:
    39870844
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    12.0万元
  • 批准年份:
    1998
  • 负责人:
    杜军保
  • 依托单位:
国内基金
海外基金