在复杂的人体炎症信号转导途径中，p38 MAPK是其中的中心介导因子，也是重要的抗炎药物设计靶点，但现有的p38抑制因子均为ATP竞争因子，特异性不确定，在临床上因安全性问题而反复失败。为此，本课题创新性地研究以TAB1/p38alpha相互作用为靶点设计新型p38拮抗分子的可行性。TAB1/p38alpha相互作用具有强特异性的特点，强特异性是高安全性的前提。我们结合生物信息学与结构生物学的相关技术，构建了TAB1/p38alpha复合物三维结构模型，并利用缺失突变、定点突变对确定的作用区域以及功能位点进行了合理验证。进而我们利用分子模建和计算机辅助分子设计技术，根据自己提出的新策略、针对自己鉴定的新靶点（即TAB1/ p38alpha特异性相互作用的结构基础）设计了小分子多肽，经实验验证和筛选，获得了能够特异拮抗TAB1/p38alpha相互作用的抑制分子。根据小分子多肽作为候选药的可能缺点，我们选择一个最有潜力的小分子多肽进行了改造。我们全部采用D-氨基酸以全反式的形式合成了拮抗肽。为了提高细胞渗透性，我们将拮抗肽与HIV运载序列融合。改造后的D构象新型p38alpha拮抗肽(29肽)能够特异拮抗细胞内TAB1/p38alpha相互作用、能够在心肌细胞中抑制缺血再灌注诱导的p38alpha自我磷酸化、能够防止缺血再灌注诱导的心肌细胞凋亡、并在大鼠模型中显著减轻心肌缺血再灌注诱导的炎性损伤。