CD147调控肝癌群体细胞运动的机制研究

In the metastatic process of cancer cells,cell motility and invasion are the main biological behaviors.There are two modes of cell motility,individual cell motility and collective cell motility.Collective cell motility is the preferential mode for most invasive solid tumors.But the precise regulation mechanism is not clear.Our previous studies showed that CD147 stimutates MMPs secretion to degrade extracellular matrix and promotes cancer invasion and metastasis.In the process of individual cell motility,CD147 promotes focal adhesion and invasive pseudopodia formation by activating integrin signal pathways.CD147 also regulates switching between modes of motility via Rho/Rac signal pathways.But it has been not reported whether CD147 is involved in the regulation of collective motility of cancer cells.our reviours results showed that expression of CD147 was enhanced under the 3D cell culture condition and promoted cancer cell-cell contact,clonal proliferation, interaction with fibroblasts and potentials of invasion and metasitasis.In this study, we use the 3D cell culture system,in vivo animal model and clinical tissue samples to explore the features of collective cancer cell motility and clarify the role of CD147 in the regulation of collective cancer cell motility,and give rise to the promise of tageting therapeutic effects of this molecule in HCC treatments.

在肿瘤转移过程中，细胞运动侵袭是肿瘤细胞最基本的生物学行为。细胞的迁移运动分为单细胞运动和群体运动。大部分侵袭性实体瘤主要表现为群体性侵袭运动，但是肿瘤群体细胞运动的机制仍不清楚。本项目组前期研究表明CD147诱导基质金属蛋白酶分泌降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的浸润转移。在单细胞运动过程中，CD147能激活integrin下游信号通路，促进粘着斑生成，伪足增加，并通过Rho/Rac信号通路调控肿瘤细胞运动形式的转换。CD147是否参与群体细胞运动目前未见报道。前期研究显示在matrigel 3D培养条件下，CD147高表达并增强肝癌细胞间黏附、克隆性生长、与成纤维细胞的相互作用、侵袭和转移的潜能。本课题拟利用体外3D细胞培养体系、动物体内模型以及临床病理样本多体系多方法研究肿瘤群体细胞运动的特征，阐明CD147分子在肿瘤群体细胞运动中重要分子机制，为新的肿瘤靶向治疗策略提供重要线索和依据。

在肿瘤转移过程中，细胞运动侵袭是肿瘤细胞最基本的生物学行为。细胞的迁移运动分为单细胞运动和群体运动。大部分侵袭性实体瘤主要表现为群体性侵袭运动，但是肿瘤群体细胞运动的机制仍不清楚。本项目组前期研究表明CD147诱导基质金属蛋白酶分泌降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的浸润转移。在单细胞运动过程中，CD147能激活integrin下游信号通路，促进粘着斑生成，伪足增加，并通过Rho/Rac信号通路调控肿瘤细胞运动形式的转换。CD147是否参与群体细胞运动目前未见报道。前期研究显示在matrigel 3D培养条件下，CD147高表达并增强肝癌细胞间黏附、克隆性生长、与成纤维细胞的相互作用、侵袭和转移的潜能。本项目建立了肝癌、肺癌、和乳腺癌细胞体外2D、3D培养模型，并开展分子表型鉴定。3D培养条件下肿瘤细胞呈群体克隆样生长，并具有侵袭性。细胞连接类蛋白如E-cadherin表达增强，间充质样细胞类分子如viminten表达下降。CD147在细胞骨架重排以及细胞运动过程中通过FAK调控Src活性。明确了DOCK8作为Rac1的GEF，活化Rac1并驱动肝癌细胞运动。并且Src促进STAT3磷酸化，而STAT3又促进了DOCK8的转录，因此上调了DOCK8的表达以及Rac1的活化。CD147和Annexin A2在肝癌、肺癌等肿瘤细胞中存在共定位，CD147的胞外段与Annexin A2的N端结构域在活细胞中能够直接相互作用。CD147表达水平与Annexin A2的Tyr23磷酸化水平呈负相关。CD147通过其胞外段的I结构域与Annexin A2的N端结构域直接相互作用抑制了Src激酶对Annexin A2 Tyr23的磷酸化。CD147通过Annexin A2-DOCK-WAVE2通路的调控，促进片状伪足形成进而促进单个和群体肿瘤细胞运动。

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