Twist1在白血病发生中的作用研究

Twist-1是中胚层来源组织分化发育所必需的转录因子。迄今为止，其与正常以及恶性造血的关系尚不明确。我们研究了Twist-1与急性髓系白血病（AML）、慢性粒细胞白血病（CML）发生、发展的关系以及在正常造血中的作用，发现：（一） Twist-1高表达于初治的AML、CML患者骨髓标本，完全缓解患者表达水平下降至正常。AML、CML 患者骨髓Twist-1表达水平最高的是CD34+CD38-白血病干细胞，CD34+CD38+祖细胞次之，成熟细胞表达水平最低，提示其可能与白血病干细胞功能和调控相关。与Twist-1 表达水平正常的患者相比，高表达Twist-1的AML患者六年总体生存率及六年无事件生存率均显著降低。多参分析显示Twist-1 基因高表达是AML患者新的独立不良预后指标。通过在白血病细胞中敲降或过表达 Twist-1，证实高表达Twist-1可促进白血病细胞生长和集落形成，抑制白血病细胞凋亡并诱导对多种化疗药物的耐受。小鼠骨髓移植实验证实单独过表达Twist-1基因不能导致白血病，表明Twist-1单一基因高表达不足以满足白血病发生所需要的双打击，但其可能作为促动因素之一，参与AML、CML的发生和疾病进程。上述研究为AML诊断、预后提供了新的靶标，为阐明Twist-1相关白血病的发病机制探讨提供了新启示。（二） 首次揭示Twist-1高表达于正常小鼠造血干细胞，并随着细胞的分化表达水平下降，提示Twist-1与正常造血干细胞功能、调控有关。过表达Twist-1促进造血干细胞体内多系重建，增强造血干细胞自我更新能力和静息态维持。Twist-1还通过影响调控早期系别分化的关键转录因子PU.1, GATA-1和GATA-3促进髓红系分化发育。机制研究发现，Twist-1可通过上调N-cadherin，下调Runx-1实现其造血调控作用。越来越多的证据表明，白血病干细胞与正常干细胞自我更新调控机制相似，因此我们的研究不仅为阐明正常造血干细胞的生物学特征及其维持机制提供了新线索，而且为深入了解白血病干细胞自我更新能力的获得途径奠定了基础。