阿尔兹海默症(Alzheimer disease, AD)是最为常见的中枢神经系统疾病，临床上治疗AD的药物常起缓解作用但不能真正治愈。我们研究发现，PS1、PS2条件性双敲 (PS conditional knock out，PS cDKO)的小鼠神经元线粒体的功能和形态异常，表现为膜电位的改变、嵴的破裂和融合蛋白OPA1的表达量下调等， 提示我们 PS 缺失有可能启动线粒体凋亡信号途径进而导致神经元凋亡、 神经退化和认知功能下降等。有研究表明抗凋亡蛋白PARL调控着线粒体膜蛋白 OPA1的剪切，从而调控嵴的结构和细胞色素C的释放。在Presenilins(PS)双敲除转基因模型动物，研究发现PARL与OPA1在RNA水平和蛋白水平均表达下调。在细胞模型上，我们证实 PS 缺失启动线粒体PS-PARL-OPA1凋亡信号途径进而导致神经元凋亡。围绕线粒体PS-PARL-OPA1凋亡途径，在 PS1 缺失的细胞模型中过表达PARL后，OPA1的下调随之恢复到正常水平，下游凋亡因子的表达和凋亡现象都出现显著的减弱或逆转，而在 PS1 缺失的细胞模型中过表达 OPA1后并不改变 PS1 和PARL的表达水平，凋亡现象未出现显著的改变，说明OPA1虽过表达但缺少PARL对其的剪切，仍无法行使其正常生理功能。因此，在 PS功能缺失状态下，PARL在线粒体凋亡通路中起着关键的调控作用。我们在研究中发现激活内质网轻度应激，能够使PARL的基因和蛋白表达水平升高，线粒体细胞色素 C表达上升，提示我们：内质网应激并不总是对细胞造成损伤，内质网轻度应激可能对线粒体依赖的PS-PARL-OPA1凋亡通路起到抑制作用，从而对细胞起到保护作用。因此，本研究为深入了解“PS功能缺失”与早老性神经变性的相互作用关系提供了重要的分子基础，也为深入了解“PS功能缺失”细胞中线粒体与内质网的相互作用关系提供了重要的分子基础。