靶向肝细胞癌GPC3受体放射性纳米抗体分子探针的构建与应用

批准号:
81871416
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
贾兵
依托单位:
学科分类:
H2706.分子影像
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
李小达、吴越、俞欣荷、张欣、高立权、高瀚男、姚美男、刘天宇、石林青
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中文摘要
肝癌是我国死亡率位居第二的恶性肿瘤,每年死亡人数占全球肝癌死亡病例数的51%,给我国的社会和医疗带来了沉重的负担。早期诊断是预防肝癌、提高肝癌患者生存率最重要的措施之一,也是目前肿瘤分子影像研究的努力方向。针对目前18FDG PET/CT肝细胞癌显像存在诊断率较低的不足,本研究拟以肝癌细胞高表达的磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3受体(GPC3)为靶点,构建一种99mTc标记的基于纳米抗体(Nanobody,VHH)的核医学显像分子探针,通过选择不同药代动力学修饰分子(PKM)并优化制备工艺,评价其在肝细胞癌动物模型上进行肿瘤早期核医学诊断的可行性,为肝癌的的早期显像诊断、疗效监测及指导个体化治疗提供方法和手段。
英文摘要
Hepatocellular carcinoma ( HCC) is a malignant tumor with the second highest mortality rate in China,and annual deaths account for 51% of all deaths in the world. This has brought a heavy burden on our society and medical care. Early diagnosis not only be one of the most important methods for preventing HCC and improving survival rate, but also be an important research direction of tumor molecular imaging. In this proposal, GPC3-targeted SPECT imaging of HCC will be performed. A series of molecular imaging probes will be designed, synthesized, and optimized by selecting different pharmacokinetic modifying (PKM) linkers. The possibility of using these molecular probes for early SPECT diagnostic imaging HCC will be investigated. The standard rule for designing 99mTc labelled nanobody will also be explored. This study would provide important information for the development of other nanobody-based imaging probes.
HCC的早期诊断急需一种灵敏度高、特异性良好、安全无创的诊断方法。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC3)在HCC高表达,正常组织几乎不表达,因此是用于HCC早期诊断的理想标志物。在本研究中,我们筛选出靶向GPC3的纳米抗体探针,制备99mTc标记的纳米抗体探针,用于GPC3阳性HCC的SPECT显像诊断。. 我们使用人源GPC3蛋白作为抗原免疫羊驼,获得靶向GPC3的纳米抗体文库,对多条纳米抗体进行性质验证,通过序列分析、亲和力测定、放射性竞争结合、储存稳定性等实验筛选出一条靶向GPC3的纳米抗体Mirc324,通过放射性标记制备出SPECT显像探针99mTc-Mirc324。该探针对HCC细胞高表达的GPC3亲和力高、特异性好,且长期放置时相对稳定。随后我们构建5种不同的荷瘤鼠模型,检验99mTc-Mirc324在GPC3表达量不同的荷瘤鼠体内的显像结果及生物分布性质。SPECT显像结果表明,99mTc-Mirc324可以使GPC3阳性肿瘤清晰成像,且肿瘤GPC3表达量越高,肿瘤对99mTc-Mirc324的摄取越高。我们也对微小HCC病灶进行了成像研究,发现99mTc-Mirc324能对大小约为10mm3的小肿瘤进行清晰显像,而且相比于血清的AFP检测具有更好的灵敏性,可用于HCC的早期显像诊断。在我们构建的原位HCC模型中,99mTc-Mirc324对原位HCC的显像能力出色。在验证探针安全、稳定、无毒副作用并通过医院伦理审核之后,我们对两例肝细胞癌患者进行99mTc-Mirc324的SPECT/CT显像,结果显示,除了肾脏和膀胱作为探针的代谢与排泄器官之外,其它组织对99mTc-Mirc324均没有明显摄取,探针的体内分布性质良好;与临床常用核医学显像方法18F-FDG PET/CT对比,肿瘤对18F-FDG的特异性摄取极低,而对99mTc-Mirc324具有显著的特异性摄取,背景干净,信噪比高。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
99mTc-CD3813: A Nanobody-Based Single Photon Emission Computed Tomography Radiotracer with Clinical Potential for Myeloma Imaging and Evaluation of CD38 Expression
99mTc-CD3813:一种基于纳米抗体的单光子发射计算机断层扫描放射性示踪剂,具有用于骨髓瘤成像和 CD38 表达评估的临床潜力
DOI:10.1021/acs.molpharmaceut.2c00279
发表时间:2022
期刊:Molecular Pharmaceutics
影响因子:4.9
作者:Linqing Shi;Bo Chen;Tianyu Liu;Liqiang Li;Biao Hu;Chenzhen Li;Bing Jia;Fan Wang
通讯作者:Fan Wang
High in-vivo stability in preclinical and first-in-human experiments with [18F]AlF-RESCA-MIRC213: a 18F-labeled nanobody as PET radiotracer for diagnosis of HER2-positive cancers
[18F]AlF-RESCA-MIRC213 在临床前和首次人体实验中具有高体内稳定性:18F 标记的纳米抗体作为 PET 放射性示踪剂,用于诊断 HER2 阳性癌症
DOI:10.1007/s00259-022-05967-7
发表时间:2022-09-21
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMAGING
影响因子:9.1
作者:Qin, Xue;Guo, Xiaoyi;Yang, Zhi
通讯作者:Yang, Zhi
HER2-targeted dual radiotracer approach with clinical potential for noninvasive imaging of trastuzumab-resistance caused by epitope masking.
HER2靶向双放射性示踪剂方法具有临床潜力,可用于表位掩蔽引起的曲妥珠单抗耐药性的无创成像
DOI:10.7150/thno.74154
发表时间:2022
期刊:THERANOSTICS
影响因子:12.4
作者:Li, Liqiang;Liu, Tianyu;Shi, Linqing;Zhang, Xin;Guo, Xiaoyi;Hu, Biao;Yao, Meinan;Zhu, Hua;Yang, Zhi;Jia, Bing;Wang, Fan
通讯作者:Wang, Fan
Preclinical evaluation of [99mTc]Tc-labeled anti-EpCAM nanobody for EpCAM receptor expression imaging by immuno-SPECT/CT
[99mTc]Tc标记的抗EpCAM纳米抗体用于EpCAM受体表达免疫SPECT/CT成像的临床前评估
DOI:10.1007/s00259-021-05670-z
发表时间:2022-01-11
期刊:EUROPEAN JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE AND MOLECULAR IMAGING
影响因子:9.1
作者:Liu, Tianyu;Wu, Yue;Wang, Fan
通讯作者:Wang, Fan
Monoclonal-Antibody-Templated Gold Nanoclusters for HER2 Receptors Targeted Fluorescence Imaging
用于 HER2 受体靶向荧光成像的单克隆抗体模板金纳米簇
DOI:10.1021/acsabm.0c00905
发表时间:2020
期刊:ACS Applied Bio Materials
影响因子:4.7
作者:Xin Zhang;Muhua Chen;Yunwei Zhang;Yi Hou;Yue Wu;Meinan Yao;Liqiang Li;Linqing Shi;Tianyu Liu;Biao Hu;Huiyun Zhao;Xiaoda Li;Jiyun Shi;Bing Jia;Fan Wang
通讯作者:Fan Wang
基于纳米抗体的PD-L2核医学分子影像研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:贾兵
- 依托单位:
靶向Lectin受体多功能分子探针的构建及其在结直肠癌诊治中的实验研究
- 批准号:81371614
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:70.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:贾兵
- 依托单位:
整合素受体介导Re-188标记的新型多肽分子探针用于肿瘤显像与治疗实验研究
- 批准号:30900373
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:19.0万元
- 批准年份:2009
- 负责人:贾兵
- 依托单位:
国内基金
海外基金
