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NKG2D、DNAM-1信号通路结合基因筛选在双阴性T细胞治疗UCBT后复发AML患者的作用机制研究
结题报告
批准号:
81670165
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
朱小玉
依托单位:
学科分类:
H0813.造血干细胞移植与并发症
结题年份:
2021
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙自敏、张丽、汪健、汤宝林、陈二玲、黄璐璐、罗晨晖
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中文摘要
复发是恶性血液病患者造血干细胞移植后死亡主要原因之一,供者淋巴细胞输注(DLI)是预防或治疗移植后复发有效方法。非血缘脐血移植(UCBT)因缺乏供体而不能采用传统DLI治疗,一旦复发,治疗方法非常有限。我们前期结果表明,正常人外周血能培养双阴性T(DNT)细胞,这群细胞不仅具有选择性抗白血病效应,且不引起异源性GVHD;同一DNT细胞对不同白血病细胞杀伤效应不同;临床研究中发现不同患者对DNT治疗敏感性不同;DNT细胞高表达NKG2D和DNAM-1,应用相应抗体可部分降低其杀伤效应。本项目立足于临床研究,筛选出对DNT高度敏感/耐受的UCBT后复发AML患者样本,检测NKG2D、DNAM-1相关信号通路,揭示DNT细胞的作用机制;进一步高通量RNA测序技术筛选对DNT高度敏感/耐受的相关基因,寻找可作为选择DNT有效治疗的生物学标志。项目的完成弥补了UCBT后复发无传统DLI治疗的缺陷。
英文摘要
The primary disease relapse after transplantation is still the main cause of death after transplantation. Donor lymphocyte infusion (DLI) is an effective method in prevention and treatment of relapse after transplantation. Since umbilical cord blood transplantation (UCBT) cannot use the traditional DLI treatment due to the lack of donor, once the UCBT patients relapse, the treatment is very limited. Our preliminary results showed that peripheral blood from normal person or acute myeloid leukemia (AML) patients could both culture double negative T cells (DNT). DNT cells not only had the selective anti-leukemia effect, but also do not cause xenogeneic GVHD. The same DNT cells had different killing effect to different leukemia cells. Clinical study found that patients had different sensitivity to DNT treatment . NKG2D and DNAM-1 were highly expressed on DNT cells, and blocking of these interactions significantly, but not completely, inhibited DNT-mediated cytotoxicity. Based on the clinic research on DNT treatment, this project will select samples from AML patients relapse after UCBT which are highly susceptible or resistant to DNT cells-mediated killing, detect the level of NKG2D,DNAM-1, related ligands and signal regulation pathway to reveal the mechanisms that are important for effective DNT cells therapy; Further send for RNA-seq/micro array to identify genes that are associated with highly susceptible or resistant to DNT cells, look for the biomarkers for selection of patients responding to DNT therapy;. The completion of this project will help to make up the defect of no traditional DLI treatment for relapse after UCBT, provide new ideas and ways for the treatment of relapse after UCBT.
复发是恶性血液病患者造血干细胞移植后死亡主要原因之一,供者淋巴细胞输注(DLI)是预防或治疗移植后复发的有效方法。非血缘脐血移植(UCBT)因缺乏供体而不能采用传统DLI治疗,一旦复发,治疗方法非常有限。我们前期结果表明,正常人外周血能培养双阴性T(DNT)细胞,这群细胞不仅具有选择性抗白血病效应,且不引起异源性GVHD;同一DNT细胞对不同白血病细胞杀伤效应不同;临床研究中发现不同患者对DNT治疗敏感性不同。本研究通过加拿大多伦多大学Dr. Li Zhang及其团队研发的DNT细胞培养专利技术,成功分离并体外扩增DNT细胞,纯度>90%,满足临床治疗剂量;通过对DNT敏感及耐受标本的单细胞测序,首次发现CD96可能为导致对DNT治疗不敏感的重要分子,并构建CD96过表达慢病毒载体,成功转染THP-1细胞株,为进一步探究DNT有效杀伤白血病细胞提供基础。本研究通过体外培养DNT细胞验证其抗白血病效应以筛选供者,并首次发起并完成了第三方健康供者DNT细胞治疗allo-HSCT后复发AML患者的first-in-human I期临床试验(ChiCTR1900022795),通过临床研究进一步验证了DNT细胞在体内应用的安全性和有效性,为寻找新型有效防治AML患者移植后复发提供新的思路和途径。此外,通过对362例健康人群的外周血免疫细胞亚群尤其是DNT细胞亚群的分布进行检测和分析,确定了合适的参考范围,并基于此标准,回顾性分析UCBT后免疫重建的规律,为UCBT后动态免疫监测及相关并发症的抢先治疗提供方向,具有重要的临床应用价值。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1002/sctm.20-0495
发表时间:2021-11
期刊:Stem cells translational medicine
影响因子:6
作者:Zhu X;Tang B;Sun Z
通讯作者:Sun Z
DOI:10.1038/s41409-019-0441-4
发表时间:2019-10-01
期刊:BONE MARROW TRANSPLANTATION
影响因子:4.8
作者:Tang, Baolin;Zhu, Xiaoyu;Sun, Zimin
通讯作者:Sun, Zimin
DOI:--
发表时间:2021
期刊:护理研究
影响因子:--
作者:陈露;涂美娟;卞晓磊;毕珊珊;常婷;朱小玉
通讯作者:朱小玉
Chimeric antigen receptor T cell therapy followed by unrelated cord blood transplantation for the treatment of relapsed/refractory B-cell ALL in children and young adults: superior survival but relatively high posttransplant relapse
嵌合抗原受体 T 细胞疗法随后进行无关脐带血移植治疗儿童和年轻人的复发/难治性 B 细胞 ALL:生存率较高,但移植后复发率相对较高
DOI:--
发表时间:2022
期刊:Transplantation and cellular therapy
影响因子:3.2
作者:Guangyu Sun;Baolin Tang;Xiang Wan;Wen Yao;Kaidi Song;Meijuan Tu;Liangquan Geng;Ping Qiang;Yue Wu;Lijun Zhu;Yun Wu;Huilan Liu;Xiaoyu Zhu;Zimin Sun
通讯作者:Zimin Sun
DOI:--
发表时间:2020
期刊:临床输血与检验
影响因子:--
作者:吴月;朱小玉;刘会兰;宋闿迪;汤宝林;孙自敏
通讯作者:孙自敏
胞外HMGB1调控CXCR4/SDF-1轴介导的脐血造血干细胞归巢及分子机制研究
  • 批准号:
    31101006
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    22.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    朱小玉
  • 依托单位:
国内基金
海外基金