Sema4D/PlexinB1通过调控周细胞PDGF-Shh信号促进脑梗死后新生血管稳定和管壁肌化
结题报告
批准号:
81571119
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
胡波
依托单位:
学科分类:
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
李亚男、夏远鹏、贺权威、王梦嵽、方芝、王勇、陈胜才、周逸凡、吴介洪
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中文摘要
脑梗死后新生血管稳定、成熟对患者长期预后至关重要。我们发现:大鼠脑梗死区域自发性新生血管无法形成成熟管腔,提供有效血流灌注,与Sema4D/Plexin-B1和 PDGF-Shh信号调控周细胞活动密切相关。本项目拟在In vivo 和 In vitro 情况下,采用基因敲除小鼠、磁共振灌注显像、荧光示踪等多种试验方法,探讨脑梗死后Sema4D/Plexin-B1和 PDGF-Shh信号动态变化规律,确定其与周细胞迁移、贴附和转化的调控关系,讨论脑梗死后,缺血缺氧诱导神经元高表达Sema4D调控PDGF激活周细胞Shh-Ang-1/Tie-2信号途径诱导周细胞贴壁、稳定新生管腔;激活Shh-Gli1-α-SMA信号途径促进周细胞转化、管壁肌化,加强血管收缩功能的具体分子机制。探讨以Sema4D为治疗靶点,诱导脑梗死后新生血管成熟和管壁肌化,最终重建血运、改善预后,为脑梗死治疗提供新线索。
英文摘要
The stability and maturity of vascular structures following angiogenesis after cerebral infarction is very important for the long-term prognosis. We found that effective blood perfusion resulting from spontaneous angiogenesis maturation, which may be closely related with the dysfunction of pericytes regulated by Sema4D/Plexin-B1 and PDGF-Shh signal transduction. This project aims to explore the dynamic change in Sema4D/Plexin-B1 and PDGF - Shh signals and mechanism of migration, adhesion and transformation of pericytes controlled by Sema4D/Plexin-B1 and PDGF - Shh, using knockout mice, MR perfusion weighted imaging, fluorescence tracerand so on , both In vivo and In vitro conditions. We also detected that, during ischemic insults, neurons could highly express Sema4D, which induced pericytes attached to the tube to form a stable new lumen by PDGF-Shh-Ang-1/Tie-2, as well as promoted pericytes transformation and strengthened vascular contraction by PDGF-Shh-Gli-1/α-SMA. Our study is to explore Sema4D as a potential therapeutic target to induce angiogenesis forming mature vascular and provide effective blood perfusion after stroke.
脑梗死后的炎症反应过程与血脑屏障完整性密切相关,以往的研究表明Sema4D在中枢神经系统疾病中可诱导炎性小胶质细胞激活并破坏内皮功能。本研究首次发现Sema4D通过其受体PlexinB1对脑梗死后血管周围炎症及血脑屏障破坏的起到至关重要作用,为治疗脑梗死后脑水肿提供新靶点。本研究采用成年雄性大鼠建立短暂性大脑中动脉闭塞模型。tMCAO术前5天对大鼠行脑区定向注射介导CRISPR/Cas9基因干扰PlexinB1的慢病毒,通过增强磁共振、伊文思蓝评估梗死侧的血脑屏障破坏水平,纤维蛋白沉积免疫荧光染色确定脑梗死后血管周围渗出情况。糖氧剥夺/复氧模型用来模拟体外缺血条件,通过建立体外血脑屏障模型以及TEER实验来研究Sema4D/PlexinB1信号对血脑屏障通透性及内皮紧密连接的影响。采用免疫荧光、 Western Blot、 RT-PCR、流式细胞学分析观察体内体外相关信号分子的蛋白及mRNA的表达水平以及细胞定位。我们发现在tMCAO后Sema4D表达水平与血脑屏障通透性同步增加,同时分泌型Sema4D在缺血侧的血管周区域大量积聚。 抑制Sema4D/PlexinB1信号通路可显著降低血脑屏障通透性,从而改善脑梗死预后。在体外水平,我们证实外源性Sema4D通过与周细胞上的PlexinB1受体结合诱导内皮细胞紧密连接破坏,最终破坏血脑屏障完整性。在机制水平上,我们证实Sema4D可诱导周细胞获得CD11b阳性免疫表型以及表达促炎细胞因子。 进一步地,我们发现外源性Sema4D通过抑制AUF1诱导的mRNA衰变效应,促进周细胞促炎因子的上调。综上所述,脑梗死后Sema4D被星形胶质细胞大量分泌,并通过与周细胞上的PlexinB1受体结合,促进血管周炎症反应,破坏血脑屏障的完整性。我们的研究提示Sema4D可能是脑梗死急性期抑制脑水肿的治疗新靶点。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
MicroRNA-149-5p regulates blood-brain barrier permeability after transient middle cerebral artery occlusion in rats by targeting S1PR2 of pericytes
MicroRNA-149-5p 通过靶向周细胞的 S1PR2 调节大鼠短暂大脑中动脉闭塞后的血脑屏障通透性。
DOI:10.1096/fj.201701121r
发表时间:2018-06-01
期刊:FASEB JOURNAL
影响因子:4.8
作者:Wan, Yan;Jin, Hui-Juan;Hu, Bo
通讯作者:Hu, Bo
Sema3E/PlexinD1 inhibition is a therapeutic strategy for improving cerebral perfusion and restoring functional loss after stroke in aged rats
Sema3E/PlexinD1 抑制是改善老年大鼠脑灌注和恢复中风后功能丧失的治疗策略
DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2018.06.003
发表时间:2018-10
期刊:Neurobiology of Aging
影响因子:4.2
作者:Zhou Yi Fan;Li Peng Cheng;Wu Jie Hong;Haslam James Andrew;Mao Ling;Xia Yuan Peng;He Quan Wei;Wang Xu Xia;Lei Hao;Lan Xiao Li;Miao Qing Robert;Yue Zhen Yu;Li Ya Nan;Hu Bo
通讯作者:Hu Bo
Exosomal CagA derived from Helicobacter pylori-infected gastric epithelial cells induces macrophage foam cell formation and promotes atherosclerosis
幽门螺杆菌感染的胃上皮细胞来源的外泌体CagA诱导巨噬细胞泡沫细胞形成并促进动脉粥样硬化
DOI:10.1016/j.yjmcc.2019.07.011
发表时间:2019
期刊:Journal of Molecular and Cellular Cardiology
影响因子:5
作者:Yang Shuai;Xia Yuan peng;Luo Xue ying;Chen Shao li;Li Bo wei;Ye Zi ming;Chen Sheng cai;Mao Ling;Jin Hui juan;Li Ya nan;Hu Bo
通讯作者:Hu Bo
Inhibiting the Migration of M1 Microglia at Hyperacute Period Could Improve Outcome of tMCAO Rats
抑制超急性期 M1 小胶质细胞的迁移可以改善 tMCAO 大鼠的预后。
DOI:10.1111/cns.12665
发表时间:2017-03-01
期刊:CNS NEUROSCIENCE & THERAPEUTICS
影响因子:5.5
作者:Huang, Ming;Wan, Yan;Hu, Bo
通讯作者:Hu, Bo
P2Y12 Promotes Migration of Vascular Smooth Muscle Cells Through Cofilin Dephosphorylation During Atherogenesis
P2Y(12) 在动脉粥样硬化形成过程中通过 Cofilin 去磷酸化促进血管平滑肌细胞迁移
DOI:10.1161/atvbaha.116.308725
发表时间:2017
期刊:Arterioscler Thromb Vasc Biol
影响因子:--
作者:Xuan Niu;Shulan Pi;Suraj Baral;Yuanpeng Xia;Quanwei He;Yanan Li;HuiJuan Jin;Man Li;Mengdie Wang;Ling Mao;Bo Hu
通讯作者:Bo Hu
血管平滑肌细胞重编程发生亚群转化导致颈动脉血管重构和斑块进展的预警及干预研究
  • 批准号:
    82330040
  • 项目类别:
    重点项目
  • 资助金额:
    220万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    胡波
  • 依托单位:
VEGF/NRP1和Sema3s/Plexin-D1信号通过共受体交互调控脑梗死后新生血管极性和血管成熟
  • 批准号:
    81371311
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    胡波
  • 依托单位:
Shh信号通路在脑梗塞中双重调控血管新生和血管渗漏的作用及机制研究
  • 批准号:
    81070938
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    36.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    胡波
  • 依托单位:
Shh-Gli-Bmi-N-myc 信号途径调节异常诱导胚胎神经嵴细胞向神经母细胞瘤转化?
  • 批准号:
    30600189
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2006
  • 负责人:
    胡波
  • 依托单位:
国内基金
海外基金