常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是最为常见的遗传性肾病，以双肾多发性进行性囊泡为主要特征，囊泡上皮细胞过度增殖并伴有囊液异常分泌。 水通道蛋白(Aquaporin，AQP)是特异性通透水的膜通道蛋白。AQP1和AQP3在肾囊泡上皮细胞表达，但AQP1和AQP3在 ADPKD发病过程中对囊泡发展及囊液分泌的影响尚无文献报道，本研究揭示AQP1和AQP3在 ADPKD囊泡发展过程中的作用及机制，为 ADPKD的治疗提供理论依据和新的治疗靶点。.AQP1 敲除的多囊肾小鼠（Pkd1flox/flox;Ksp-Cre; AQP1-/-）比对照多囊肾小鼠具有更大的肾重指数和囊泡指数，AQP1定位在近曲小管来源囊泡 上皮细胞，AQP1 敲除主要促进近曲小管来源囊泡发展。AQP1敲除小鼠胚胎肾模型诱导形成囊泡面积明显高于野生型小鼠胚胎肾。MDCK细胞囊泡模型结果显示，过表达AQP1的MDCK细胞不能形成典型的圆形的具有空腔的囊泡，且囊泡形成率明显降低，上述结果证明AQP1抑制囊泡的发展。进一步的机制研究发现AQP1抑制了Wnt信号通路。实验结果显示，AQP1的缺失使Wnt信号通路进一步激活。免疫共沉淀结果显示AQP1与beta-catenin、p-beta-catenin、GSK3、Axin1 和LRP6存在相互作用，并定位与细胞膜上。而与 AQP1 的结果不同，AQP3 敲除的多囊肾小鼠模型（肾脏特异性敲除Pkd1和诱导性敲除Pkd1的小鼠）结果显示AQP3缺失降低了肾重指数和囊泡指数。MDCK 细胞囊泡模型结果显示， AQP3-MDCK细胞囊泡直径明显增大，上述结果证明AQP3能够促进囊泡的发展。进一步的机制研究发现，过表达AQP3可促进HIF1的稳定性，增加GLUT1 的表达，促进AQP3-MDCK细胞内ATP和L-lactate含量增加，p-AMPK水平降低，p-ERK和p-S6表达增加，促进细胞增殖和液体分泌。AQP3敲除的小鼠肾脏内ATP和L-lactate含量降低，pAMPK水平增加，p-ERK和p-S6水平下降。.本项目研究表明，AQP1和AQP3均参与ADPKD囊泡的发展，并通过不同的机制分别抑制和促进囊泡的发展。AQP1下调Wnt信号通路，抑制囊泡的形成和发展。AQP3则促进ATP合成，进而促进细胞增殖和液体分泌，最终促进囊泡的发展。