以乙酰羟酸合成酶为靶标的反抗性除草剂先导结构的合理设计

本项目以酵母AHAS催化亚基的晶体为初始结构，利用分子模拟等手段，系统研究了商品化除草剂在多种抗性突变AHAS体系中的作用方式。通过分子动力学和结合自由能的计算，阐明了AHAS中各种突变的抗性机制。提出了“基于构象柔性度分析的分子设计策略”。同时采用生物电子等排和活性亚结构拼接原理，设计并合成了三大类六个系列108个以AHAS为靶标的新型抑制剂小分子。并通过生物活性测试筛选出多个在酶水平和活体水平都具有高活性和反抗性的先导化合物。其中化合物Y11149，在活体水平上同时对多种抗性杂草表现出较高防效，具有进一步的研究价值。这一发现也使得我们针对W574L、P197L突变型AHAS设计和寻找反抗性抑制剂小分子取得了一定的进展。在此基础上进行更深入的研究，相信一定能够寻找到更多具有反抗性的高活性化合物，并为对针对AHAS其它突变位点反抗性抑制剂的设计提供借鉴，同时也为最终解决AHAS抗性问题打下基础。本项目在国际SCI期刊 Eur. J. Med. Chem.，Tetrahedron Letters.，Tetrahedron ，RSC Advance.等上发表论文8篇，发表核心期刊论文1篇，申请中国发明专利3项。