模拟低氧微环境和rhBMP-2协同激发骨组织再生及相关机制

Bone defect repair of elderly patients is one of the most challenging clinical problems. Rapid initiation of target cell recruitment and vascularization is the key to activate the potential of bone regeneration and improve the therapeutic effect. To this end, this project aims at "rapid activation and efficient regeneration", and proposes that utilization of functional hypoxia mimetic agent deferoxamine (DFO), which activates HIF-1α and its downstream factors expressions, and growth factor rhBMP-2 to stimulate bone regeneration in situ. The project will use hierarchically structural mesoporous bioactive glass (MBG) as matrix, and immobilize DFO and rhBMP-2 in the inner and outer surfaces of the mesopores via glutaraldehyde crosslinking and PEGylated poly(glycerol sebacate) (PEGS) azide, respectively. By precisely controlling the immobilization method and spatial distribution of DFO and rhBMP-2 in the MBG, the biological function and the synergistic effect in vitro and in vivo will be tailored and optimized. With in vitro cell experiments and in vivo animal experiments, the study will clarify the molecular mechanism of the combinatory effect of DFO and rhBMP-2, the effect of their spatial and temporal distribution in cell recruitment, vascularization and osteodifferentiation. The study will propose the synergetic theory of hypoxic microenvironment and BMP-2, enrich and guide the development of tissue regeneration, and develop highly active bone repair material to solve clinical challenges.

老龄患者的骨缺损修复是临床所面临的难题之一。快速启动靶细胞募集和血管形成是激活其骨再生潜能、提高修复效果的关键。为此，本项目将紧扣“快速激活和高效成骨”，提出以具有激活低氧诱导因子HIF-1α及其下游多种因子表达功能的缺氧模拟剂去铁胺（DFO）和重组人骨形态发生蛋白（rhBMP-2）联合构建原位激发再生材料的新思路。项目将巧妙地以多级结构介孔生物玻璃为基体，在其介孔内外表面分别通过戊二醛化学交联和叠氮化PEG聚癸二酸丙三醇酯（PEGS）固载DFO和rhBMP-2。通过精确控制DFO和rhBMP-2在材料中空间分布调控其在体内外的功能发挥，优化协同促进成骨效果。研究将从细胞和分子水平全面阐明DFO与rhBMP-2的不同配伍、时空分布等对细胞募集、血管形成和成骨分化等过程的调控规律，提出低氧微环境与BMP-2协同激发骨再生的理论模型，丰富引导组织再生的基本理论，并研制高活性骨组织修复材料。

老龄化、创伤等导致的大段骨及难以愈合的骨缺损修复是临床所面临的难题之一。为此，本研究瞄准临床对快速激发再生骨组织修复材料的重大需求，抓住启动骨组织再生过程的关键环节，设计了基于模拟低氧微环境的新型生物材料，快速启动靶细胞募集及后续骨转化、实现快速高质的原位骨组织再生。基于模拟低氧微环境的优势及重要性，项目围绕激活模拟低氧微环境材料的构建及成骨性能研究展开，并对临床使用的药物DFO及创新性设计的低氧诱导水凝胶材料分别进行探索及研究。首先通过DFO模拟低氧药物与活性因子BMP-2的时空组装，实现了良好的原位组织再生，通过激活的低氧微环境显著提升了干细胞募集、软骨组织的分化、血管入侵及骨转化，在研究过程中发现通过DFO与BMP-2的时空组装与再生过程的精准调控，可以实现高质量的骨再生，并且在大动物模型中得到了验证。随着研究进展，受DFO产生模拟低氧环境的原理的启发，团队进一步设计构建可原位鳌合铁离子、产生低氧微环境的PEGS/PAA复合水凝胶，以通过原位螯合铁离子从而模拟低氧微环境来再现和促进原位软骨内骨再生。通过激活HIF-1ɑ信号通路促进了干细胞募集、软骨方向分化及后续的血管化骨化。本研究为原位螯合铁离子诱导和调控HIF-1ɑ提供了有力证据。更重要的是，本研究中HIF-1ɑ的持续稳定表达对于实现ECO中的软骨/成骨平衡进而实现有效的骨修复至关重要。研究结果对于理解生物材料诱导的生物效应以及协助新骨再生的发展具有重要意义，为临床应用提供了新的策略。因此，在本项目中研究团队围绕诱导模拟低氧支架、重演软骨内骨化及快速骨修复展开一系列研究工作，设计构建了新材料，并对DFO协同BMP-2作用、模拟低氧水凝胶实现良好骨再生机制进行了探究，并且共发表 SCI论文 11篇，包括: Adv Func Mater 3篇，Adv Sci 1篇，Biomaterials 2篇和 Chem Eng J 1篇，Appl Mater. Today 1篇，ACS Appl Mater Interfaces 2篇，Polymrs 1篇；申请专利 3项，其中1项美国专利；参与书籍纳米生物材料第1、10章的编写；邀请大会报告 2次。培养博士生 4名，硕士生 2名。

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