小分子SBF-1以PTP1B/Bcr-Abl相互作用为靶标的治疗TKI耐药CML新机制
结题报告
批准号:
81974504
项目类别:
面上项目
资助金额:
55.0 万元
负责人:
沈燕
依托单位:
学科分类:
抗肿瘤药物药理
结题年份:
2023
批准年份:
2019
项目状态:
已结题
项目参与者:
沈燕
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中文摘要
前期研究发现小分子SBF-1具有阻断 PTP1B/Bcr-Abl相互作用,靶向Bcr-Abl降解的作用特点。本研究拟用多种方法证实SBF-1对PTP1B与Bcr-Abl互作的阻断作用,在此基础上明确SBF-1靶向Bcr-Abl降解的选择性和作用强度,并考察其克服CML TKI耐药的作用方式。进一步采用计算机模拟、蛋白截短法、关键氨基酸点突变等确定SBF-1与PTP1B和/或Bcr-Abl的结合位点;用SPR、MST等考察SBF-1阻断PTP1B/Bcr-Abl互作的构效关系;运用免疫共沉淀、iTRAQ等确定SBF-1导致Bcr-Abl持续磷酸化的Tyr位点及其招募的泛素化相关分子,并探讨Bcr-Abl泛素化修饰后进入溶酶体降解的细胞分子过程。最后,在细胞模型、小鼠模型以及临床血样上考察促使Bcr-Abl降解对治疗CML并克服TKI耐药的治疗学意义,为克服伊马替尼类TKI耐药提供新策略。
英文摘要
Our previous study has revealed that small molecule SBF-1 selectively induces Bcr-Abl degradation by blocking the interaction between PTP1B and Bcr-Abl. In this study, we will confirm the blockade of such an interaction by a series of approaches, determine the selectivity and intensity of its triggering Bcr-Abl degradation, and examine the action mode of overcoming TKI resistance in CML by SBF-1. Furthermore, we will examine the structural properties of SBF-1 binding to PTP1B and / or Bcr-Abl , characterizing the binding sites by using computer docking, truncated peptides, and amino acid mutations and analyzing the structure-activity relationship by using SPR, MST. Also, we will identify the phosphorylated Tyr site in Bcr-Abl and the recruited ubiquitination-asscociated molecules upon the blockade of the interaction between PTP1B and Bcr-Abl by SBF-1, and clarify the mechanism of Bcr-Abl degradation in lysosomes. Finally, we will determine the therapeutic effects of SBF-1-induced Bcr-Abl degradation in cell and animal models, as well as clinic samples from TKI-resistant CML patients, and highlight a novel strategy of targeting Bcr-Abl degradation in TKI-resistant CML therapy.
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Intracellular CYTL1, a novel tumor suppressor, stabilizes NDUFV1 to inhibit metabolic reprogramming in breast cancer.
细胞内 CYTL1 是一种新型肿瘤抑制因子,可稳定 NDUFV1 以抑制乳腺癌中的代谢重编程
DOI:10.1038/s41392-021-00856-1
发表时间:2022-02-04
期刊:Signal transduction and targeted therapy
影响因子:39.3
作者:Xue W;Li X;Li W;Wang Y;Jiang C;Zhou L;Gao J;Yu Y;Shen Y;Xu Q
通讯作者:Xu Q
Triggering a switch from basal- to luminal-like breast cancer subtype by the small-molecule diptoindonesin G via induction of GABARAPL1
小分子二甲苯茚素 G 通过诱导 GABARAPL1 触发从基底型乳腺癌亚型转变为管腔型乳腺癌亚型。
DOI:10.1038/s41419-020-02878-z
发表时间:2020-08-15
期刊:CELL DEATH & DISEASE
影响因子:9
作者:Fan, Minmin;Chen, Jingwei;Xu, Qiang
通讯作者:Xu, Qiang
DOI:10.1111/cas.15580
发表时间:2023-01
期刊:Cancer science
影响因子:5.7
作者:
通讯作者:
DOI:10.1016/j.apsb.2022.05.009
发表时间:2022-12
期刊:ACTA PHARMACEUTICA SINICA B
影响因子:14.5
作者:Fan, Minmin;Gao, Jian;Zhou, Lin;Xue, Wenwen;Wang, Yixuan;Chen, Jingwei;Li, Wuhao;Yu, Ying;Liu, Bo;Shen, Yan;Xu, Qiang
通讯作者:Xu, Qiang
DOI:10.1093/jpp/rgad007
发表时间:2023-03
期刊:The Journal of pharmacy and pharmacology
影响因子:--
作者:Wenwen Xue;Wuhao Li;Ying Yu;Bo Zhang;Yi-xun Wang;Lin Zhou;Zhixiu Chen;Liwei Wang;
通讯作者:Wenwen Xue;Wuhao Li;Ying Yu;Bo Zhang;Yi-xun Wang;Lin Zhou;Zhixiu Chen;Liwei Wang;
小分子RL71在新位点结合并选择性抑制SERCA2的化学基础及对结直肠癌的治疗学意义
  • 批准号:
    81573446
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    沈燕
  • 依托单位:
肿瘤相关性炎症微环境下蛋白磷酸酶SHP-2在免疫功能转向中的调控机制
  • 批准号:
    31370900
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    80.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    沈燕
  • 依托单位:
黄柏内酯抑制CD4+T效应细胞的选择性作用特点及其机理研究
  • 批准号:
    30701025
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    17.5万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    沈燕
  • 依托单位:
国内基金
海外基金