IRAK-1调控NLRP3炎性体通路在狼疮肾炎进展中的作用机制

批准号:
81471598
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
杨念生
依托单位:
学科分类:
H1107.自身免疫性疾病
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
黄越芳、赵继军、王双、王洪月、张辉、陈景文、杨晓华
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中文摘要
固有免疫异常与狼疮发病密切相关。我们前期发现NLRP3炎症体通路活化促进炎症细胞浸润及Th17/Tregs失衡,加速狼疮肾炎(LN)进展。最新研究提示IRAK-1介导固有免疫反应中NLRP3炎症体通路活化,但IRAK-1是否通过调控NLRP3参与LN发病尚不明确。本课题在预实验提示IRAK-1介导狼疮巨噬细胞NLRP3活化的基础上,应用IRAK-1抑制剂和siRNA基因沉默等方法干预两种自发狼疮小鼠模型(MRL/lpr和NZB/WF1小鼠),探讨在狼疮中IRAK-1对NLRP3炎性体通路活化、Th17和Tregs分化及对LN的影响;并用IRAK-1敲除小鼠诱导狼疮模型进一步验证。同时,体外探讨IRAK-1对自身dsDNA诱导的巨噬细胞和树突状细胞NLRP3炎性体通路活化的调控机制,及其对Th17和Tregs分化的作用。本项目有助于明确IRAK-1在LN中的作用机制并探索LN治疗新靶点。
英文摘要
Inappropriate innate immune response is closely associated with the pathogenesis of SLE. We have shown that NLRP3 inflammasome activation accelerates lupus nephritis (LN) via promoting inflammatory infiltration and Th17/Tregs imbalance. Recent studies suggest that IRAK-1 mediates the activation of NLRP3 inflammasome in innate immune response. However, it remains unclear whether IRAK-1 is involved in the pathogenesis of LN by modulating NLRP3 inflammasome. Based on our preliminary experiments showing that IRAK-1 regulates NLRP3 activation in murine lupus macrophages, the present project aims to explore the roles of IRAK-1 in regulating NLRP3 inflammasome pathway and Th17/Tregs balance as well as its impact on LN development. IRAK-1 inhibitor or IRAK-1 gene silencing in vivo will be used to treat two murine models of SLE (MRL/lpr and NZB/WF1 mice). The therapeutic efficacy and its underlying mechanisms will be investigated. In addition, pristance-induced lupus model will be created in IRAK-1 knockout mice for further verification. In vitro, the self dsDNA-activated macrophages and dendritic cells will be utilized to study the effects of IRAK-1 on NLRP3 inflammasome activation and the differentiation of Th17 and Tregs. This project will help to determine the role of IRAK-1 in LN and search for novel targets for the treatment of LN.
研究背景:固有免疫与狼疮肾炎发病密切相关。NLRP3炎性小体是固有免疫的重要一员,介导IL-1β及IL-18的成熟释放,参与炎症进展。最新研究提示IRAK-1介导了NLRP3炎性小体通路的活化,但IRAK-1是否通过调控NLRP3炎性小体参与LN发病尚不明确。.研究内容:采用IRAK-1抑制剂及NLRP3抑制剂MCC950等治疗狼疮小鼠,收集小鼠肾脏进行肾脏病理染色及免疫荧光染色;Western blot观察IRAK-1/NLRP3炎性小体通路在肾脏的表达情况;流式细胞术分析肾脏浸润炎症细胞以及肾脏固有细胞NLRP3炎性小体活化变化。流式细胞术检测脾脏Tfh、Tfr、B细胞及浆细胞比例及Tfh细胞功能状态。收集小鼠血清、24小时尿液检测自身抗体、肾功能、尿蛋白及细胞因子。体外分离抗dsDNA抗体或去除IgG血清,体外刺激THP-1细胞或足细胞,探讨IRAK-1抑制剂、NLRP3抑制剂对抗dsDNA等自身抗体诱导的NLRP3炎性小体活化的抑制作用。收集SLE患者外周血标本,流式细胞术分析Tfh及Tfr细胞比例变化;检测单核细胞内NLRP3炎性小体活化情况;收集狼疮肾炎患者肾脏活检标本及尿液标本,免疫荧光染色分析NLRP3炎性小体在肾脏足细胞内的活化情况。.结果:发病狼疮小鼠肾脏IRAK-1、 NLRP3炎性小体显著活化;应用IRAK抑制剂、NLRP3抑制剂治疗后狼疮小鼠肾脏IRAK-1以及NLRP3炎性小体活化显著降低,肾损害明显减轻、免疫复合物沉积减少,蛋白尿、血自身抗体和血尿素氮水平明显下降,足细胞病变减轻;足细胞内NLRP3炎性小体活化显著降低。脾脏生发中心B细胞、浆细胞及Tfh细胞数目明显下降,Tfh增殖及功能被抑制。SLE患者外周血单核细胞内NLRP3炎性小体显著活化,抗dsDNA抗体等自身抗体可通过诱导ROS活化巨噬细胞及足细胞内NLRP3炎性小体,应用IRAK抑制剂或NLRP3抑制剂显著抑制自身抗体诱导的NLRP3炎性小体活化。.结论:IRAK-1/NLRP3炎性小体通路参与自发狼疮小鼠肾脏损害的发病;靶向IRAK-1/NLRP3炎性小体通路能抑制适应性免疫功能,减少自身抗体形成,抑制巨噬细胞及足细胞内NLRP3炎性小体活化,减轻狼疮肾炎。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
Podocyte Activation of NLRP3 Inflammasomes Contributes to the Development of Proteinuria in Lupus Nephritis.
NLRP3 炎症小体的足细胞激活导致狼疮性肾炎蛋白尿的发生
DOI:10.1002/art.40155
发表时间:2017-08
期刊:Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.)
影响因子:--
作者:Fu R;Guo C;Wang S;Huang Y;Jin O;Hu H;Chen J;Xu B;Zhou M;Zhao J;Sung SJ;Wang H;Gaskin F;Yang N;Fu SM
通讯作者:Fu SM
Anti-dsDNA antibodies bind to TLR4 and activate NLRP3 inflammasome in lupus monocytes/macrophages.
抗 dsDNA 抗体与 TLR4 结合并激活狼疮单核细胞/巨噬细胞中的 NLRP3 炎性体。
DOI:10.1186/s12967-016-0911-z
发表时间:2016-06-01
期刊:Journal of translational medicine
影响因子:7.4
作者:Zhang H;Fu R;Guo C;Huang Y;Wang H;Wang S;Zhao J;Yang N
通讯作者:Yang N
Lupus nephritis: glycogen synthase kinase 3β promotion of renal damage through activation of the NLRP3 inflammasome in lupus-prone mice.
糖原合酶激酶 3 beta 通过激活狼疮易感小鼠的 NLRP3 炎症小体促进肾损伤
DOI:10.1002/art.38993
发表时间:2015-04
期刊:Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.)
影响因子:--
作者:Zhao J;Wang H;Huang Y;Zhang H;Wang S;Gaskin F;Yang N;Fu SM
通讯作者:Fu SM
The ratio of circulating follicular T helper cell to follicular T regulatory cell is correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus.
循环滤泡 T 辅助细胞与滤泡 T 调节细胞的比率与系统性红斑狼疮的疾病活动度相关
DOI:10.1016/j.clim.2017.07.004
发表时间:2017-10
期刊:Clinical immunology (Orlando, Fla.)
影响因子:--
作者:Xu B;Wang S;Zhou M;Huang Y;Fu R;Guo C;Chen J;Zhao J;Gaskin F;Fu SM;Yang N
通讯作者:Yang N
Glycogen Synthase Kinase 3 beta Promotion of Renal Damage Through Activation of the NLRP3 Inflammasome in Lupus-Prone Mice
糖原合酶激酶 3 beta 通过激活狼疮易感小鼠的 NLRP3 炎症小体促进肾损伤
DOI:--
发表时间:2015
期刊:Arthritis & Rheumatology
影响因子:13.3
作者:Wang, Shuang;Gaskin, Felicia;Yang, Niansheng;Fu, Shu Man
通讯作者:Fu, Shu Man
狼疮肾炎中Tfh细胞分化调控机制
- 批准号:82171770
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:杨念生
- 依托单位:
组织原位记忆T细胞促进狼疮肾炎的机制研究
- 批准号:81971519
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:杨念生
- 依托单位:
RIP3在狼疮肾炎进展中的作用机制
- 批准号:81671593
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:杨念生
- 依托单位:
NLRP3/ASC/Caspase-1通路调控Th17/Treg平衡在狼疮肾炎发病中的作用机制
- 批准号:81273278
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:杨念生
- 依托单位:
SOCS对进行性肾损害JAK/STAT信号传递的调控作用
- 批准号:30470799
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:21.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:杨念生
- 依托单位:
国内基金
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