I93M点突变致UCH-L1降解异常对帕金森病致病机制的研究

批准号:
81100952
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
21.0 万元
负责人:
谭玉燕
依托单位:
学科分类:
H0912.神经退行性变及相关疾病
结题年份:
2014
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
丁颖、徐玮、康文岩、楼跃、周燕
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中文摘要
泛素羧基末端水解酶-1(UCH-L1)参与泛素的回收和再利用,保证了泛素蛋白酶体(UPS)的正常功能。UCH-L1点突变(I93M)可导致常染色体显性遗传的帕金森病(PD)。研究表明I93M突变导致的去泛素化酶功能下降可能与致病有关,但UCH-L1基因敲除小鼠(完全丧失去泛素化酶功能)并没有出现PD的表型及病理改变,因而该酶功能下降不能完全解释I93M突变的致病机制。PD患者和I93M突变转基因小鼠的路易小体中均可检测到UCH-L1的沉积;我们的前期实验结果提示UCH-L1通过UPS降解,I93M点突变可导致其降解的减少。因此,我们推测I93M突变可能影响了UPS对UCH-L1的识别和降解,导致其异常积聚而产生毒性作用。本研究拟筛选出识别UCH-L1的泛素连接酶E3,通过体内、外实验探讨I93M突变是否通过减弱其与E3的结合而导致蛋白积聚、神经细胞死亡,从而最终了解I93M突变的致病机制。
英文摘要
UCHL1是帕金森病(Parkinson's disease, PD)的致病基因之一,其I93M点突变可导致常染色体显性遗传的家族性帕金森病。UCHL1作为一种重要的去泛素化酶在泛素蛋白酶体降解途径中起重要作用,能够水解多聚泛素链成单个分子,保证单泛素分子的回收和利用。同时研究报道,UCHL1除了泛素水解酶功能,还具有泛素连接酶功能,与UPS系统中泛素连接酶功能不同,其连接酶主要将泛素分子与靶蛋白的63位赖氨酸连接,发挥细胞定位与信号转导功能。既往研究发现在PD患者及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者脑内都发现有UCHL1的表达下调和广泛的氧化修饰,提示其功能受损可能会导致PD的发生,我们的前期研究发现UCHL1对细胞生存和线粒体的功能具有调控作用。因此进一步探索UCHL1的生理功能,揭示其对PD的致病机制具有重要的科学意义。本研究通过免疫共沉淀偶联质谱分析技术检测到235个与UCHL1相互作用的蛋白质,其中Mortalin蛋白在抗氧化应激及凋亡方面发挥重要功能,同时在PD中发挥重要功能。通过免疫共沉淀技术,再次验证了在细胞系及动物模型中,均存在UCHL1与Mortalin蛋白的相互作用。我们通过小干扰RNA技术以及过表达技术,证明了UCHL1在生物体内发挥抗凋亡及保护线粒体功能的作用;一系列分子实验进一步证实UCHL1可能通过其泛素连接酶功能介导Mortalin蛋白定位从而在PD中发挥重要作用。这为UHCL1在PD的致病机制中的作用提供新的思路和方向,同时也为诊断和治疗提供科学依据和靶点.
期刊论文列表
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Methylation of alpha-synuclein and leucine-rich repeat kinase 2 in leukocyte DNA of Parkinson#39;s disease patients
帕金森白细胞 DNA 中 α-突触核蛋白和富含亮氨酸重复激酶 2 的甲基化
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Parkinsonism & Related Disorders
影响因子:--
作者:Tan, Yu-yan;Wu, Li;Zhao, Zong-bo;Wang, Ying;Xiao, Qin;Liu, Jun;Wang, Gang;Ma, Jian-fang;Chen, Sheng-di
通讯作者:Chen, Sheng-di
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Parkinsonism & Related Disorders
影响因子:--
作者:Tan, Yu-yan;Wu, Li;Zhao, Zong-bo;Wang, Ying;Xiao, Qin;Liu, Jun;Wang, Gang;Ma, Jian-fang;Chen, Sheng-di;
通讯作者:
组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)在alpha-synuclein致小胶质细胞炎性因子异常表达中的作用及机制研究
- 批准号:81971183
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:谭玉燕
- 依托单位:
国内基金
海外基金
