载IL-12基因/过氧化氢酶靶向M2pep纳米产氧脂质体增强肝癌射频消融术后PD-1抗体疗效

批准号:
81873899
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
罗葆明
依托单位:
学科分类:
H2703.超声医学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘晓迪、江琼超、许晓琳、刘荣彬、周泊阳、梁铭、张文岳、曾云婷
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中文摘要
我们已发表论文表明,肝癌射频消融(RFA)术后乏氧增强残癌侵袭和转移力。虽然程序性死亡分子-1(PD-1)抗体能增强肿瘤治疗效果,但由于肿瘤微环境存在乏氧、活性氧(ROS)升高和M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润等免疫抑制因素,使PD-1抗体临床显效率不足30%。我们预实验也发现,RFA术后残癌区域M2型TAM浸润增多。那么,能否通过改善乏氧和重极化TAM提高PD-1抗体疗效呢?如何避免M2重极化为M1后及乏氧产生的ROS对PD-1抗体的抑制作用呢?为此,我们拟在前期制备纳米靶向脂质体和载基因纳米粒基础上,制备M2pep靶向载IL-12基因/过氧化氢酶纳米粒,利用过氧化氢酶与乏氧产生的ROS作用产生氧气,促进IL-12重极化M2型TAM为M1型,并利用过氧化氢酶持续清除M1型TAM产生的ROS,不断产生氧气,持久改善免疫微环境,增强术后PD-1抗体疗效,为肝癌综合治疗探索新方法。
英文摘要
Our former articles demonstrated that tumor cells in the hypoxic microenvironment after radiofrequency ablation (RFA) showed enhanced invasive and metastatic abilities. Although the programmed death-1 (PD-1) antibody could enhance therapeutic effect against tumor, in the clinical studies, the response rates are no more than 30%, which might due to factors such as the hypoxic tumor environment, high level of ROS and the infiltration of M2-skewed tumor associated macrophage (TAM). Our pilot experiments showed infiltration of M2-skewed TAM increased in the residual tumors. Then, can we improve the therapeutic effect of PD-1 antibody by improving postoperative hypoxia and repolarizing TAM after RFA? How to avoid the inhibitory effect of ROS, which is produced by M1-skewed TAM and the hypoxic tumor environment, on PD-1 antibody? We previously synthesized nano-targeting liposomes and gene delivery nanoparticles, and we propose to synthesize the M2pep targeted nanoparticles encapsulating IL-12 pDNA and catalase in this study. The catalase is utilized to react with the ROS produced by the hypoxic environment, and drive IL-12 pDNA to repolarize M2-skewed TAM to M1-skewed TAM. The catalase could also continuously remove the ROS produced by M1-skewed TAM and produce oxygen, improving the immune microenvironment durably and enhancing the therapeutic effect of the PD-1 antibody. The success of the study can offer prospects of new comprehensive treatment for liver cancer.
文献和我们预实验证明肝癌不完全射频消融术后残癌进展迅速,且残癌内免疫微环境为免疫抑制状态。单纯重极化巨噬细胞虽然可以将巨噬细胞从抑炎表型逆转为促炎表型,但是会释放ROS,ROS可通过腺苷-A2A轴引起Treg细胞的凋亡进而引起CD8 T细胞的功能抑制。因此,单纯重极化巨噬细胞难以最大程度激活抗肿瘤免疫。本项目基于构建小鼠肝癌皮下瘤不全消融模型,发现其CD8 T细胞和巨噬细胞浸润增多。随后,我们基于谷胱甘肽响应的纳米高分子化合物外壳构建了载Motolimod、过氧化氢酶和siPD-L1的多重载药纳米治疗体系,以实现同时激活巨噬细胞和T细胞的抗肿瘤免疫能力。我们的实验证明该纳米治疗体系对高浓度谷胱甘肽响应,在低浓度谷胱甘肽和PBS中均显示出较好的稳定性。在体分布实验中证实该多重载药系统能够将荧光药物富集在小鼠肿瘤组织中。进一步细胞实验中证实,该纳米治疗体系能够同时重极化肿瘤相关巨噬细胞、清除活性氧、降低肿瘤PD-L1表达水平,逆转ROS对T细胞的功能抑制。最终,在小鼠肝癌皮下瘤模型、小鼠肝癌皮下瘤不全射频消融模型中,该纳米治疗体系均能够显著抑制肿瘤生长,同时激活肿瘤微环境内抗肿瘤免疫。因此,该多重载药纳米治疗体系能够显著激活抗肿瘤免疫,为肝癌及肝癌不全射频消融术后残癌的免疫治疗提供了新方向。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Combined use of strain elastography and superb microvascular imaging with grayscale ultrasound according to the BI-RADS classification for differentiating benign from malignant solid breast masses
根据 BI-RADS 分类,结合使用应变弹性成像和卓越的微血管成像与灰度超声来区分乳腺良性和恶性实性肿块
DOI:10.3233/ch-190693
发表时间:2020-01-01
期刊:CLINICAL HEMORHEOLOGY AND MICROCIRCULATION
影响因子:2.1
作者:Liang, Ming;Ou, Bing;Luo, Baoming
通讯作者:Luo, Baoming
Association of survival and genomic mutation signature with immunotherapy in patients with hepatocellular carcinoma
肝细胞癌患者的生存率和基因组突变特征与免疫治疗的关联
DOI:10.21037/atm.2020.01.32
发表时间:2020-03-01
期刊:ANNALS OF TRANSLATIONAL MEDICINE
影响因子:--
作者:Ou, Qiyun;Yu, Yunfang;Luo, Baoming
通讯作者:Luo, Baoming
DOI:2174709
发表时间:2023
期刊:International Journal of Hyperthermia
影响因子:--
作者:Zhou Yingshi;Liu Xiaodi;Zhang Wenyue;Xu Yanni;Zhang Qi;Xiong Shiyu;Tang Haifeng;Luo Baoming
通讯作者:Luo Baoming
Computer-Aided Diagnosis of Solid Breast Lesions With Ultrasound: Factors Associated With False-negative and False-positive Results
超声计算机辅助诊断乳腺实体病变:与假阴性和假阳性结果相关的因素
DOI:10.1002/jum.15020
发表时间:2019-12-01
期刊:JOURNAL OF ULTRASOUND IN MEDICINE
影响因子:2.3
作者:Wu, Jia-yi;Zhao, Zi-zhuo;Luo, Bao-ming
通讯作者:Luo, Bao-ming
Utility of Sonazoid-Enhanced Ultrasound for the Macroscopic Classification of Hepatocellular Carcinoma: A Meta-analysis
Sonazoid 增强超声在肝细胞癌宏观分类中的应用:荟萃分析
DOI:10.1016/j.ultrasmedbio.2022.06.015
发表时间:2022
期刊:Ultrasound in Medicine and Biology
影响因子:2.9
作者:Zijie Zheng;Wei Xie;Jing Tian;Jiayi Wu;Baoming Luo;Xiaolin Xu
通讯作者:Xiaolin Xu
基于枯否氏细胞智能超声成像评估肝癌免疫微环境
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:15.0万元
- 批准年份:2024
- 负责人:罗葆明
- 依托单位:
肝癌不全消融术后巨噬细胞胆固醇外排促进Treg凋亡抑制T细胞活化的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:罗葆明
- 依托单位:
射频消融术后HMGB1促巨噬细胞TREM1表达上调介导炎症促进残癌进展的作用及机制
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2021
- 负责人:罗葆明
- 依托单位:
PH敏感型CSF-1纳米超声造影剂靶向浸润边界癌细胞精准显像HCC边界及残癌
- 批准号:81671704
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:罗葆明
- 依托单位:
阿霉素温敏型免疫纳米微囊联合射频消融靶向治疗肝癌实验研究
- 批准号:30872996
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2008
- 负责人:罗葆明
- 依托单位:
国内基金
海外基金
