RNA Structural Dynamics Modulate EGFR-TKI Resistance Through Controlling YRDC Translation in NSCLC Cells.
RNA Structural Dynamics Modulate EGFR-TKI Resistance Through Controlling YRDC Translation in NSCLC Cells.
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RNA结构动力学通过控制YRDC在NSCLC细胞中的翻译来调节EGFR-TKI抗性。
DOI：
10.1016/j.gpb.2022.10.006
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发表时间：
2023-08
影响因子：
9.5
通讯作者：
Kan, Quancheng
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shi, Boyang;An, Ke;Wang, Yueqin;Fei, Yuhan;Guo, Caixia;Zhang, Qiangfeng Cliff;Yang, Yun-Gui;Tian, Xin;Kan, Quancheng
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对非小细胞肺癌（NSCLC）的初始控制有积极影响。快速获得 EGFR-TKIs 耐药性是成功治疗的主要障碍。然而，控制 EGFR-TKIs 耐药性的机制仍然很大程度上未知。 RNA结构在许多生物调控中具有广泛而关键的功能；然而，RNA结构在调节癌症耐药性中的功能仍不清楚。在此，采用补骨脂素RNA相互作用和结构分析（PARIS）方法建立EGFR-TKI耐药和敏感的NSCLC细胞的高阶RNA结构图。我们的结果表明，RNA 结构区在非翻译区 (UTR) 中富集，并与翻译效率 (TE) 相关。此外，含有 yrdC N6-苏氨酰氨基甲酰基转移酶结构域 (YRDC) 的药物可促进对 EGFR-TKI 的耐药性。 YRDC 3' UTR 中的 RNA 结构形成抑制胚胎致死异常视觉样 1 (ELAVL1) 结合，通过损害 YRDC 翻译导致 EGFR-TKI 敏感性。使用反义寡核苷酸 (ASO) 扰乱 RNA 和蛋白质之间的相互作用，为癌症治疗提供了一种潜在的治疗策略。我们的研究揭示了一种前所未有的机制，RNA结构开关通过以ELAVL1依赖性方式控制YRDC mRNA翻译来调节EGFR-TKI耐药。
Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) positively affect the initial control of non-small cell lung cancer (NSCLC). Rapidly acquired resistance to EGFR-TKIs is a major hurdle in successful treatment. However, the mechanisms that control the resistance of EGFR-TKIs remain largely unknown. RNA structures have widespread and crucial functions in many biological regulations; however, the functions of RNA structures in regulating cancer drug resistance remain unclear. Here, the psoralen analysis of RNA interactions and structures (PARIS) method is used to establish the higher-order RNA structure maps of EGFR-TKIs-resistant and -sensitive cells of NSCLC. Our results show that RNA structural regions are enriched in untranslated regions (UTRs) and correlate with translation efficiency (TE). Moreover, yrdC N6-threonylcarbamoyltransferase domain containing (YRDC) promotes resistance to EGFR-TKIs. RNA structure formation in YRDC 3′ UTR suppresses embryonic lethal abnormal vision-like 1 (ELAVL1) binding, leading to EGFR-TKI sensitivity by impairing YRDC translation. A potential therapeutic strategy for cancer treatment is provided using antisense oligonucleotide (ASO) to perturb the interaction between RNA and protein. Our study reveals an unprecedented mechanism through which the RNA structure switch modulates EGFR-TKI resistance by controlling YRDC mRNA translation in an ELAVL1-dependent manner.
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作者：
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Xue Y
DOI：
10.1038/s41580-019-0136-0
发表时间：
2019-08
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