Transcription elongation factors represent in vivo cancer dependencies in glioblastoma.
Transcription elongation factors represent in vivo cancer dependencies in glioblastoma.
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DOI：
10.1038/nature23000
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发表时间：
2017-07-20
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Rich JN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miller TE;Liau BB;Wallace LC;Morton AR;Xie Q;Dixit D;Factor DC;Kim LJY;Morrow JJ;Wu Q;Mack SC;Hubert CG;Gillespie SM;Flavahan WA;Hoffmann T;Thummalapalli R;Hemann MT;Paddison PJ;Horbinski CM;Zuber J;Scacheri PC;Bernstein BE;Tesar PJ;Rich JN
胶质母细胞瘤是一种普遍致命的癌症，中位生存期约为15个月。尽管在确定可药物靶点方面做出了大量努力，但没有有意义地延长胶质母细胞瘤患者寿命的治疗选择。虽然以前的工作主要集中在体外细胞模型，在这里，我们展示了一个更生理相关的方法，在胶质母细胞瘤的目标发现。我们采用了合并的RNA干扰（RNAi）筛选技术用于原位患者来源的异种移植（PDX）模型，在功能性体内肿瘤微环境中创建了一个高通量阴性选择筛选平台。使用这种方法，我们进行了平行的体内和体外筛选，发现细胞存活所需的染色质和转录调节因子与体外所需的不重叠。我们确定转录暂停释放和延长因子作为一组体内特异性癌症依赖性，并确定这些因子是增强子介导的转录适应所必需的，这些转录适应使细胞能够在肿瘤微环境中存活。我们的领导命中，JMJD6，介导的上调体内应激和刺激反应途径，通过增强子介导的转录暂停释放，促进细胞存活，特别是在体内。靶向JMJD6或其他鉴定的延伸因子延长了原位异种移植小鼠模型中的存活，支持靶向转录延伸机制作为胶质母细胞瘤的治疗策略。更广泛地说，这项研究证明了体内表型筛选的力量，以确定新的类别的“癌症依赖性”没有确定以前的体外方法，这可能提供未开发的机会，治疗干预。
Glioblastoma is a universally lethal cancer with a median survival of approximately 15 months. Despite substantial efforts to define druggable targets, there are no therapeutic options that meaningfully extend glioblastoma patient lifespan. While previous work has largely focused on in vitro cellular models, here we demonstrate a more physiologically relevant approach to target discovery in glioblastoma. We adapted pooled RNA interference (RNAi) screening technology for use in orthotopic patient-derived xenograft (PDX) models, creating a high-throughput negative selection screening platform in a functional in vivo tumour microenvironment. Using this approach, we performed parallel in vivo and in vitro screens and discovered that the chromatin and transcriptional regulators necessary for cell survival in vivo are non-overlapping with those required in vitro. We identified transcription pause-release and elongation factors as one set of in vivo-specific cancer dependencies and determined that these factors are necessary for enhancer-mediated transcriptional adaptations that enable cells to survive the tumour microenvironment. Our lead hit, JMJD6, mediates the upregulation of in vivo stress and stimulus response pathways through enhancer-mediated transcriptional pause-release, promoting cell survival specifically in vivo. Targeting JMJD6 or other identified elongation factors extends survival in orthotopic xenograft mouse models, supporting targeting the transcription elongation machinery as a therapeutic strategy for glioblastoma. More broadly, this study demonstrates the power of in vivo phenotypic screening to identify new classes of ‘cancer dependencies’ not identified by previous in vitro approaches, which could supply untapped opportunities for therapeutic intervention.
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