Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes.
Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes.
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DOI：
10.1126/science.abd0237
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发表时间：
2020-10-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kurumizaka H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kujirai T;Zierhut C;Takizawa Y;Kim R;Negishi L;Uruma N;Hirai S;Funabiki H;Kurumizaka H
环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 感知致病性 DNA 的入侵并刺激炎症信号传导、自噬和细胞凋亡。有人提出将宿主 DNA 组织成核小体来限制 cGAS 自诱导，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们报告了这种抑制的结构基础。在人 cGAS-核小体核心颗粒 (NCP) 复合物的冷冻电镜结构中，两个 cGAS 单体通过结合 H2A-H2B 的酸性片段和核小体 DNA 来桥接两个 NCP。在这种配置中，cGAS 激活所需的所有三个已知的 cGAS DNA 结合位点都被重新利用或变得不可访问，并且 cGAS 二聚化（激活的另一个先决条件）被抑制。连接 cGAS 和酸性斑块的关键残基发生突变可减轻核小体抑制。这项研究建立了一个结构框架来解释为什么 cGAS 在染色质化的自身 DNA 上沉默。 cGAS-核小体复合物的冷冻电镜结构揭示了染色质如何抑制 cGAS 激活。
The cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) senses invasion of pathogenic DNA and stimulates inflammatory signaling, autophagy and apoptosis. Organization of host DNA into nucleosomes was proposed to limit cGAS autoinduction, but the underlying mechanism was unknown. Here, we report the structural basis for this inhibition. In the cryo-EM structure of the human cGAS-nucleosome core particle (NCP) complex, two cGAS monomers bridge two NCPs by binding the acidic patch of H2A-H2B and nucleosomal DNA. In this configuration, all three known cGAS DNA-binding sites, required for cGAS activation, are repurposed or become inaccessible, and cGAS dimerization, another pre-requisite for activation, is inhibited. Mutating key residues linking cGAS and the acidic patch alleviates nucleosomal inhibition. This study establishes a structural framework for why cGAS is silenced on chromatinized self-DNA. The cryo-EM structure of the cGAS-nucleosome complex reveals how chromatin inhibits cGAS activation.
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影响因子：
8.8
作者：
Zhang X;Wu J;Du F;Xu H;Sun L;Chen Z;Brautigam CA;Zhang X;Chen ZJ
通讯作者：
Chen ZJ
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
48
作者：
Kastner, Berthold;Fischer, Niels;Stark, Holger
通讯作者：
Stark, Holger
环状GMP-AMP合酶通过双链DNA诱导的寡聚化激活。
影响因子：
32.4
作者：
Li, Xin;Shu, Chang;Yi, Guanghui;Chaton, Catherine T.;Shelton, Catherine L.;Diao, Jiasheng;Zuo, Xiaobing;Kao, C. Cheng;Herr, Andrew B.;Li, Pingwei
通讯作者：
Li, Pingwei
DOI：
10.1126/science.1229963
发表时间：
2013-02-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Wu J;Sun L;Chen X;Du F;Shi H;Chen C;Chen ZJ
通讯作者：
Chen ZJ