The cytosolic DNA sensor cGAS forms an oligomeric complex with DNA and undergoes switch-like conformational changes in the activation loop.
The cytosolic DNA sensor cGAS forms an oligomeric complex with DNA and undergoes switch-like conformational changes in the activation loop.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.01.003
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发表时间：
2014-02-13
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Chen ZJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang X;Wu J;Du F;Xu H;Sun L;Chen Z;Brautigam CA;Zhang X;Chen ZJ
细胞质中 DNA 的存在是触发免疫和炎症反应的危险信号。胞质 DNA 结合并激活环 GMP-AMP (cGAMP) 合酶 (cGAS)，产生第二信使 cGAMP。 cGAMP 与接头蛋白 STING 结合并激活信号级联，从而产生 I 型干扰素和其他细胞因子。在这里，我们报告了载脂蛋白形式的人类 cGAS 的晶体结构，代表其自动抑制构象，以及 cGAMP 结合和硫酸盐结合形式。这些结构揭示了激活环的类似开关构象变化，导致催化位点的重排。 DNA 结合的 cGAS 的结构揭示了由与两个 DNA 分子结合的二聚体 cGAS 组成的复合物。 cGAS 突变体的功能分析表明，蛋白质-蛋白质界面和两个 DNA 结合表面对于 cGAS 激活至关重要。这些结果为 cGAS 传感 DNA 的机制提供了新的见解。
The presence of DNA in the cytoplasm is a danger signal that triggers immune and inflammatory responses. Cytosolic DNA binds to and activates cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase (cGAS), which produces the second messenger cGAMP. cGAMP binds to the adaptor protein STING and activates a signaling cascade that leads to the production of type-I interferons and other cytokines. Here we report the crystal structures of human cGAS in its apo form, representing its auto-inhibited conformation, as well as cGAMP-bound and sulfate-bound forms. These structures reveal switch-like conformational changes of an activation loop that result in the rearrangement of the catalytic site. The structure of DNA-bound cGAS reveals a complex composed of dimeric cGAS bound to two molecules of DNA. Functional analyses of cGAS mutants demonstrate that both the protein-protein interface and the two DNA binding surfaces are critical for cGAS activation. These results provide new insights into the mechanism of DNA sensing by cGAS.
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影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1126/science.1244040
发表时间：
2013-09-20
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Li XD;Wu J;Gao D;Wang H;Sun L;Chen ZJ
通讯作者：
Chen ZJ
影响因子：
4.8
作者：
Jeong, SY;Kumagai, A;Dunphy, WG
通讯作者：
Dunphy, WG
环状GMP-AMP合酶通过双链DNA诱导的寡聚化激活。
影响因子：
32.4
作者：
Li, Xin;Shu, Chang;Yi, Guanghui;Chaton, Catherine T.;Shelton, Catherine L.;Diao, Jiasheng;Zuo, Xiaobing;Kao, C. Cheng;Herr, Andrew B.;Li, Pingwei
通讯作者：
Li, Pingwei
影响因子：
8.8
作者：
Kranzusch PJ;Lee AS;Berger JM;Doudna JA
通讯作者：
Doudna JA