ATP biphasically modulates LLPS of TDP-43 PLD by specifically binding arginine residues.
ATP biphasically modulates LLPS of TDP-43 PLD by specifically binding arginine residues.
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DOI：
10.1038/s42003-021-02247-2
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发表时间：
2021-06-10
影响因子：
5.9
通讯作者：
Song J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dang M;Lim L;Kang J;Song J
令人费解的是，神经元维持着~3 mM的三磷酸腺苷浓度，但三磷酸腺苷是否调节Tdp-43LLP仍是完全未知的。在这里，我们用DIC和核磁共振表征了ATP对TDP-43PLD和7个突变体LLP的影响。结果表明：1)ATP通过与1：100饱和的Arg特异性结合，诱导并随后溶解TDP-43 PLD的LLP。2)ATP改变了构象特有的静电性质，而不仅仅是施加屏蔽效应。3)TDP-43PLD的LLP可逆性和进一步夸大为聚集性似乎由一个由吸引和抑制相互作用组成的微妙网络控制。这些结果共同证明，通过改变物理化学性质、构象、动力学、LLP和聚集，ATP可能是大多数(如果不是全部)含R的内在无序区域的通用但特异的调节因子。在生理条件下，TDP-43与ATP高度结合，从而抑制LLP，突出了ATP在细胞生理、病理和衰老中的中心作用。党梅等人。使用核磁共振和显微镜方法来研究ATP如何影响TDP-43中Pron样结构域的液-液相分离(LLP)，TDP-43是一种与RNA结合的蛋白质，与ALS和其他神经疾病有关。他们的结果表明，ATP以特定的摩尔比与TDP-43精氨酸残基的子集特异结合，以调节LLP，并为ATP如何影响生物分子系统的LLP提供了洞察。
Mysteriously neurons maintain ATP concentrations of ~3 mM but whether ATP modulates TDP-43 LLPS remains completely unexplored. Here we characterized the effect of ATP on LLPS of TDP-43 PLD and seven mutants by DIC and NMR. The results revealed: 1) ATP induces and subsequently dissolves LLPS of TDP-43 PLD by specifically binding Arg saturated at 1:100. 2) ATP modifies the conformation-specific electrostatic property beyond just imposing screening effect. 3) Reversibility of LLPS of TDP-43 PLD and further exaggeration into aggregation appear to be controlled by a delicate network composed of both attractive and inhibitory interactions. Results together establish that ATP might be a universal but specific regulator for most, if not all, R-containing intrinsically-disordered regions by altering physicochemical properties, conformations, dynamics, LLPS and aggregation. Under physiological conditions, TDP-43 is highly bound with ATP and thus inhibited for LLPS, highlighting a central role of ATP in cell physiology, pathology and aging. Dang Mei et al. use NMR and microscopy approaches to examine how ATP impacts the liquid-liquid phase separation (LLPS) of prion-like domains in TDP-43, a RNA-binding protein that is implicated in ALS and other neurological disorders. Their results suggest that ATP specifically binds to a subset of TDP-43 arginine residues at a particular molar ratio to modulate LLPS, and provides insight into how ATP affects the LLPS of biomolecular systems.
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