Structural basis of the filamin A actin-binding domain interaction with F-actin.
Structural basis of the filamin A actin-binding domain interaction with F-actin.
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DOI：
10.1038/s41594-018-0128-3
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发表时间：
2018-10
影响因子：
16.8
通讯作者：
Calderwood DA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Iwamoto DV;Huehn A;Simon B;Huet-Calderwood C;Baldassarre M;Sindelar CV;Calderwood DA
肌动蛋白交联蛋白将肌动蛋白丝组装成对协调细胞形状、粘附和运动至关重要的高级结构。其肌动蛋白结合域 (ABD) 的串联钙调蛋白同源 (CH) 域中的错义突变是许多遗传疾病的根源，但由于缺乏与 F-肌动蛋白结合的肌动蛋白交联蛋白的高分辨率结构，对这些病理学的分子理解受到阻碍。在这里，利用人丝蛋白 A (FLNa) ABD 的高亲和力、与疾病相关的突变体，我们结合冷冻电子显微镜和功能研究，以近原子分辨率揭示第一个 CH 结构域 (CH1) 及其 N 端残基如何与肌动蛋白结合。我们进一步表明，需要相对于 CH1 重新定位 CH2，以避免与肌动蛋白发生冲突并暴露 CH1 上的 F-肌动蛋白结合残基。我们的数据解释了与疾病相关的 FLNaCH1 功能丧失突变和调节性 FLNaCH2 功能获得突变的定位。序列保守认为这为 ABD-F-肌动蛋白结合提供了一个通用模型。
Actin-crosslinking proteins assemble actin filaments into higher-order structures essential for orchestrating cell shape, adhesion and motility. Missense mutations in the tandem calponin homology (CH) domains of their actin-binding domains (ABDs) underlie numerous genetic diseases, but a molecular understanding of these pathologies is hampered by the lack of high-resolution structures of any actin-crosslinking protein bound to F-actin. Here, taking advantage of a high-affinity, disease-associated mutant of the human filamin A (FLNa) ABD, we combine cryo-electron microscopy and functional studies to reveal at near-atomic resolution how the first CH domain (CH1) and residues immediately N-terminal to it engage actin. We further show that reorientation of CH2 relative to CH1 is required to avoid clashes with actin and to expose F-actin-binding residues on CH1. Our data explain localization of disease-associated loss-of-function mutations to FLNaCH1 and gain-of-function mutations to the regulatory FLNaCH2. Sequence conservation argues that this provides a general model for ABD-F-actin binding.
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影响因子：
12.3
作者：
Carpenter AE;Jones TR;Lamprecht MR;Clarke C;Kang IH;Friman O;Guertin DA;Chang JH;Lindquist RA;Moffat J;Golland P;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
影响因子：
5.7
作者：
García-Alvarez, B;Bobkov, A;de Pereda, JM
通讯作者：
de Pereda, JM
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
功能丝A突变损失的患者的胸动脉瘤：临床表征，遗传学和建议。
DOI：
10.1002/ajmg.a.38580
发表时间：
2018-03
期刊：
American journal of medical genetics. Part A
影响因子：
--
作者：
Chen MH;Choudhury S;Hirata M;Khalsa S;Chang B;Walsh CA
通讯作者：
Walsh CA
影响因子：
3
作者：
Cardone, Giovanni;Heymann, J. Bernard;Steven, Alasdair C.
通讯作者：
Steven, Alasdair C.