Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer.
Retroviral intasome assembly and inhibition of DNA strand transfer.
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整合酶是一种必需的逆转录病毒酶，可结合线性病毒 DNA 的两个末端并将其插入宿主细胞染色体中。全长逆转录病毒整合酶的结构，无论是单独的还是与DNA复合的，一直缺乏。此外，尽管临床上有用的HIV整合酶抑制剂已经被开发出来，但它们的作用机制仍然是推测性的。在此，我们报道了来自原型泡沫病毒的全长整合酶与其同源 DNA 的复合物的晶体结构。该结构揭示了逆转录病毒整合体的组织结构，其中包含与一对病毒 DNA 末端紧密相连的整合酶四聚体。所有三个典型的整合酶结构域都涉及广泛的蛋白质-DNA 和蛋白质-蛋白质相互作用。链转移抑制剂的结合将反应性病毒 DNA 末端从活性位点取代，从而解除病毒核蛋白复合物的武装。我们的研究结果定义了逆转录病毒 DNA 整合的结构基础，并将允许对 HIV-1 嵌体进行建模，以帮助开发抗逆转录病毒药物。
Integrase is an essential retroviral enzyme that binds both termini of linear viral DNA and inserts them into a host cell chromosome. The structure of full-length retroviral integrase, either separately or in complex with DNA, has been lacking. Furthermore, although clinically useful inhibitors of HIV integrase have been developed, their mechanism of action remains speculative. Herein we report a crystal structure of full-length integrase from the prototype foamy virus in complex with its cognate DNA. The structure reveals the organization of the retroviral intasome comprising an integrase tetramer tightly associated with a pair of viral DNA ends. All three canonical integrase structural domains are involved in extensive protein-DNA and protein-protein interactions. Binding of strand transfer inhibitors displaces the reactive viral DNA end from the active site, disarming the viral nucleoprotein complex. Our findings define the structural basis of retroviral DNA integration and will allow modeling of the HIV-1 intasome to aid in the development of antiretroviral drugs.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1073/pnas.150220297
发表时间：
2000-07-18
影响因子：
11.1
作者：
Chen, JCH;Krucinski, J;Stroud, RM
通讯作者：
Stroud, RM
DOI：
10.1038/nsb0995-807
发表时间：
1995-09-01
期刊：
NATURE STRUCTURAL BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
EIJKELENBOOM, APAM;LUTZKE, RAP;HARD, K
通讯作者：
HARD, K
影响因子：
14.9
作者：
Davis IW;Leaver-Fay A;Chen VB;Block JN;Kapral GJ;Wang X;Murray LW;Arendall WB 3rd;Snoeyink J;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
DOI：
10.1038/nsb0797-567
发表时间：
1997-07-01
期刊：
NATURE STRUCTURAL BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
Cai, ML;Zheng, RL;Gronenborn, AM
通讯作者：
Gronenborn, AM