The interaction of albumin with the neonatal Fc receptor (FcRn): identification and characterization of the FcRn-binding site of albumin and engineering of albumin derivatives and fragments with improved pharmacokinetic properties

血清白蛋白的高半衰期是通过将Fc受体（FcRn）再循环到内体中来实现的。当FcRn的氨基与白蛋白结合时，可以识别出白蛋白中的FcRn-结合物。本研究详细描述了人血清白蛋白与FcRn相互作用的分子特征，以及FcRn与氨基酸结合的区域和氨基酸的识别。该工作人员通过一项突变分析，z. B.，对人和小鼠FcRn的白蛋白片段结合进行了亲和试验。mittels丙氨酸扫描。通过噬菌体展示技术鉴定出的FcRn结合的最小白蛋白区将具有更高的亲和力，使FcRn与pH值保持一致。FcRn-结合白蛋白衍生物对药物动力学特征的影响，建议将抗肿瘤分子与癌胚抗原的结合物韦尔登。本研究将详细介绍白蛋白与FcRn的相互作用，并将其应用于检测白蛋白衍生物和片段结果的基因工程技术，以及韦尔登药代动力学治疗方法。

Die außergewöhnlich lange Halbwertszeit von Serumalbumin ist bedingt durch ein Recycling über den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) nach endosomaler Aufnahme. Während Aminosäuren von FcRn, die an der Bindung von Albumin beteiligt sind, bereits identifiziert wurden, ist wenig bekannt über die FcRn-Bindestelle in Albumin. Das Ziel des geplanten Projekts ist die detaillierte molekulare Charakterisierung der Interaktion von humanem Serumalbumin mit FcRn und der Identifizierung der Region und von Aminosäuren, welche an der FcRn-Bindung beteiligt sind. Diese Arbeiten beinhalten Affinitätsmessungen zur Bindung verschiedener Albuminfragmente an humanen und murinen FcRn sowie eine ausgedehnte Mutagenese-Analyse, z.B. mittels Alanin-Scanning. Die identifizierte, minimale Albuminregion mit FcRn-Bindeaktivität wird dann einer weiteren zielgerichteten Mutagenese und Selektion mittels Phage-Display unterzogen, um Albuminderivate mit erhöhter Affinität für FcRn bei saurem pH zu generieren. Der Einfluss dieser verbesserten FcRn-bindenden Albuminderivate auf die pharmakokinetischen Eigenschaften kleiner, rekombinanter Antikörpermoleküle gegen das Carcinoembryonale Antigen soll dann in Mäusen untersucht werden. Diese Studie wird detaillierte Informationen zur Interaktion von Albumin mit FcRn liefern und sollte in gentechnisch veränderten Albuminderivaten und -fragmenten resultieren, welche zur Verbesserung der Pharmakokinetik therapeutischer Proteine eingesetzt werden können.