Apoptose-auslösende Mechanismen der Tyrosinkinase TNK1: Funktionelle Charakterisierung des Signalkontexts und möglicher Einsatz in der Tumortherapie

TNK 1是一种酪氨酸激酶，存在于胚胎B-Zell-Vorläufern中，并在Magen-Darm Trakt的器官发生过程中明显表达。在没有转化成人的情况下，我们选择了一种新的激酶表达方式，这种表达方式是一种德国的TNK 1表达方式。TNK 1的生物学功能是未知的。我们可以在人类胚胎中发现TNK 1的异常表达，或者用TNF诱导凋亡。韦尔登用TNF α诱导TNK 1表达，导致大规模的凋亡诱导。我们的数据显示，TNK 1是TNFa诱导的，抗肿瘤药物是NF-κ B激活剂。TNK 1也可以调节TNF信号线并确定信号特性。我们将进一步探讨TNK 1在TNF-α中诱导凋亡的机制，以及在蛋白质中不起作用的结构域，包括相互作用的伴侣和潜在的激酶底物。TNK 1在肿瘤中作为凋亡诱导剂的作用可通过抑制NF-κ B活性来韦尔登作用。

TNK1 ist eine Tyrosinkinase, die in embryonalen B-Zell-Vorläufern und während der Organogenese im Magen-Darm Trakt stark exprimiert wird. In nicht transformierten adulten Geweben zeigt sich eine geringe Expression der Kinase, hämatopoetische Zellen und bestimmte Tumoren weisen eine deutliche TNK1 Expression auf. Die biologische Funktion von TNK1 ist weitgehend unbekannt. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass in humanen embryonalen Nierenzellen und Magenkarzinomzellen die alleinige Expression von TNK1 oder eine Behandlung mit TNF¿ kaum Apoptose auslöst. Werden jedoch TNK1 exprimierende Zellen mit TNFa behandelt, resultiert eine massive Apoptoseinduktion. Unsere Daten zeigen ferner, dass TNK1 die TNFa-induzierte, antiapoptotisch wirkende NF-kB Aktivierung hemmt. TNK1 kann also den TNF¿ Signalweg modulieren und dessen Signalcharakteristik determinieren. Im vorliegenden Antrag möchten wir die präzisen Mechanismen der Apoptoseinduktion durch TNK1 in TNF¿-behandelten Zellen charakterisieren und die dafür notwendigen Domänen im Protein, sowie Interaktionspartner und potentielle Substrate der Kinase identifizieren. Ferner soll die mögliche therapeutische Rolle von TNK1 als Inducer von Apoptose in Tumorzellen mit konstitutiver NF-kB Aktivierung untersucht werden.