病原細菌エフェクターによるNF-κB経路を標的とした感染機構の解析

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病原細菌はエフェクターと呼ばれる病原性タンパク質を宿主細胞に分泌し、宿主の防御応答を妨げることにより感染する。病原細菌は多数のエフェクターを持ち、宿主の炎症応答・細胞接着・オートファジー等、さまざまな防御応答の経路を阻害している。本研究では防御応答の中心的な役割を担う転写因子NF-κB経路を阻害するエフェクターの分子機構の解明を目指した。赤痢菌エフェクターIpaH1.4とIpaH2.5はNF-κB経路の活性化に働くLUBAC複合体(HOIL-1L, HOIP, SHARPINから構成)を標的とする。これまでの研究により決定したIpaH1.4とIpaH2.5のLUBAC認識部位の構造をもとに、基質に対するIpaH1.4の認識機構を解析し、LUBAC複合体のHOIPを認識する部位とHOIL-1L、SHARPINを認識する部位が異なることを明らかにした。また、IpaH1.4はHOIL-1LとSHARPINのUBL領域を認識していることを示すと共に、IpaH1.4によるHOIL-1LのUBL認識における結合親和性を解析した。エフェクターの一つであるCifはNEDD8のGln40を脱アミド化修飾することによりGlu40に変換し、宿主の細胞周期の進行を阻害する。これまで存在が報告されていないLegionellaにおいてCif様のタンパク質を見出し、結晶化に成功していた。そこで、LegionellaのCif様タンパク質結晶を用い、X線回折データ収集を行い、野生型の結晶構造を決定した。その結果、LegionellaのCif様タンパク質はこれまでに立体構造既知なBurkholderia属のCifとは異なる構造的な特徴を持つことが明らかになった。