Development of degron system for cancer therapy

点击翻译按钮获取中文摘要

デグロンシステムは，細胞が本来持つタンパク質分解システムを利用して，人工的にデグロンタグを付加した標的タンパク質を，薬剤の添加により分解するプロテインノックダウン法である。動物個体での利用については，株化がん細胞にデグロンシステムを強制発現させてマウスに移植した例が報告されているが，個体の内在性タンパク質に応用した例は未だ発表がない。そこで，薬剤を腹腔内投与することによって，動物組織特異的に標的タンパク質を簡便にかつ迅速にノックダウンできるシステムを開発する。さらに，この方法を拡張して，組織・細胞特異的にデグロンシステムを機能させる方法を確立する。今年度，我々は本研究におけるデグロンシステムを機能させるために重要なE3ユビキチンリガーゼCRBNのヒト化マウスを作製した。このマウスはホモ接合体は健康であり，繁殖にも問題がないことがわかった。また，CRBNヒト化マウスの胚を用いて，ゲノム編集によりPD-1の下流にデグロンタグを組み込んだマウスの作製に成功した。ホモ接合体は健康であり，繁殖にも問題がないことがわかった。これらのマウスを用いて，がん治療モデルを作製する予定である。また，CRBN野生型マウス細胞においても，本研究で用いているデグロンシステムが機能することがわかった。様々な種類の細胞株を用いて詳細に調べたところ，ES細胞，T細胞，繊維芽細胞で有効であることがわかったので，さらに，分子メカニズムを解析する予定である。