エレノアの液滴形成による転写活性化と乳がん再発における役割解明

細胞核内には生体膜に囲まれない凝集体が多数存在し、これらはRNAとRNA結合タンパク質を中心に、液-液相分離が引き起こされて形成される「液滴」であると示唆されている。液相分離で形成される液滴は、タンパク質の中の、特定の立体構造をもたない「天然変性タンパク質領域」とRNAがアフィニティーは低いが多点で相互作用して形成されるとされる。高い密度と流動性をもつといった、今までに知られている分子間相互作用のみでは説明不可能な「状態変化」を表すものである。乳がんの70%はエストロゲン受容体（ER）を発現するER陽性型で、エストロゲンを枯渇する内分泌療法が効果的である。しかし、長期治療後に高い頻度で再発することが問題である。再発ER陽性乳がん細胞においては、タンパク質をコードしない長鎖ノンコーディングRNAエレノアが高発現し、核内でエレノアクラウドと称する凝集体を形成して、がんの増殖に関わる遺伝子群を活性化する。エレノアクラウドは、エレノアRNAとそれに相互作用するタンパク質が液-液相分離という物理現象をおこした結果の「液滴構造」であると示唆され、近年はがんにおける機能が指摘され始めている。本研究では、エレノアクラウドの機能を解析し、「液滴形成を介した効率的な転写活性化」の分子メカニズムを乳がんにおける役割を明らかにすることを目的とした。エレノアクラウドが液相分離の阻害剤で離散し、それとともに近隣遺伝子のmRNA転写が抑制されることを見出した。液滴であることが、転写活性化に重要であることがわかった。またエレノアに結合するタンパク質候補に液相分離を促進するドメインがあることや、転写活性化に関わるものであることを見出した。

細胞核内には生体膜に囲まれない凝集体が多数存在し、これらはRNAとRNA結合タンパク質を中心に、液-液相分離が引き起こされて形成される「液滴」であると示唆されている。液相分離で形成される液滴は、タンパク質の中の、特定の立体構造をもたない「天然変性タンパク質領域」とRNAがアフィニティーは低いが多点で相互作用して形成されるとされる。高い密度と流動性をもつといった、今までに知られている分子間相互作用のみでは説明不可能な「状態変化」を表すものである。乳がんの70%はエストロゲン受容体（ER）を発現するER陽性型で、エストロゲンを枯渇する内分泌療法が効果的である。しかし、長期治療後に高い頻度で再発することが問題である。再発ER陽性乳がん細胞においては、タンパク質をコードしない長鎖ノンコーディングRNAエレノアが高発現し、核内でエレノアクラウドと称する凝集体を形成して、がんの増殖に関わる遺伝子群を活性化する。エレノアクラウドは、エレノアRNAとそれに相互作用するタンパク質が液-液相分離という物理現象をおこした結果の「液滴構造」であると示唆され、近年はがんにおける機能が指摘され始めている。本研究では、エレノアクラウドの機能を解析し、「液滴形成を介した効率的な転写活性化」の分子メカニズムを乳がんにおける役割を明らかにすることを目的とした。エレノアクラウドが液相分離の阻害剤で離散し、それとともに近隣遺伝子のmRNA転写が抑制されることを見出した。液滴であることが、転写活性化に重要であることがわかった。またエレノアに結合するタンパク質候補に液相分離を促進するドメインがあることや、転写活性化に関わるものであることを見出した。