再発乳がんにおける群発的ノンコーディングRNAの転写が主導する遺伝子発現調節機構

乳がんの70%を占めるエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんは、高い頻度で再発するという深刻な問題がある。これは、がんが治療環境に耐えて生き抜く際に発揮する適応力に由来するものと推察されるが、詳細は不明である。従来、遺伝子の転写は、遺伝子の転写開始点付近のクロマチンに転写因子がアクセスしやすくするといったクロマチンリモデリング、ヒストンの修飾などのエピジェネティックな制御によるとされている。さらに、転写制御領域であるプロモーターとエンハンサー領域への転写因子やRNAポリメラーゼIIのリクルート、メディエーターと呼ばれる仲介タンパク質によるプロモーターとエンハンサー間の相互作用の成立などの機序もよく知られている。一方、ER陽性乳がんの再発過程では、ERをコードするESR1遺伝子の転写が活性化されるが、その様式は通常とやや異なる。ESR1を含む0.7 Mbのゲノム領域から一群のノンコーデイングRNAエレノアが転写されて細胞核内でRNA構造体であるクラウドを形成し、ESR1遺伝子とその近傍の乳がん関連の3遺伝子の転写を活性化する。つまり、合計で4つの遺伝子を含む巨大クロマチンドメインから一斉に異常（クリプティック）な転写がおきて、それに伴って近傍のmRNAの転写が誘導されると考えられる。このクリプティックな転写により形成されるRNAクラウドは、近傍の遺伝子が転写されやすい “場”となっていると推定される。これらの事象の結果、がんの増殖遺伝子の発現異常となり、治療抵抗性が獲得される。本研究では、このクリプティックな群発的転写の本態を解明することを目的としている。従来とは全く異なる新しい転写制御の実態、機序、機能を明らかにする。再発乳がんの新しいエピジェネティクス機序の発見と、病態解明に迫る。

乳がんの70%を占めるエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんは、高い頻度で再発するという深刻な問題がある。これは、がんが治療環境に耐えて生き抜く際に発揮する適応力に由来するものと推察されるが、詳細は不明である。従来、遺伝子の転写は、遺伝子の転写開始点付近のクロマチンに転写因子がアクセスしやすくするといったクロマチンリモデリング、ヒストンの修飾などのエピジェネティックな制御によるとされている。さらに、転写制御領域であるプロモーターとエンハンサー領域への転写因子やRNAポリメラーゼIIのリクルート、メディエーターと呼ばれる仲介タンパク質によるプロモーターとエンハンサー間の相互作用の成立などの機序もよく知られている。一方、ER陽性乳がんの再発過程では、ERをコードするESR1遺伝子の転写が活性化されるが、その様式は通常とやや異なる。ESR1を含む0.7 Mbのゲノム領域から一群のノンコーデイングRNAエレノアが転写されて細胞核内でRNA構造体であるクラウドを形成し、ESR1遺伝子とその近傍の乳がん関連の3遺伝子の転写を活性化する。つまり、合計で4つの遺伝子を含む巨大クロマチンドメインから一斉に異常（クリプティック）な転写がおきて、それに伴って近傍のmRNAの転写が誘導されると考えられる。このクリプティックな転写により形成されるRNAクラウドは、近傍の遺伝子が転写されやすい “場”となっていると推定される。これらの事象の結果、がんの増殖遺伝子の発現異常となり、治療抵抗性が獲得される。本研究では、このクリプティックな群発的転写の本態を解明することを目的としている。従来とは全く異なる新しい転写制御の実態、機序、機能を明らかにする。再発乳がんの新しいエピジェネティクス機序の発見と、病態解明に迫る。