Analyse der Struktur-Funktions-Beziehung der Wechselwirkung thrombozytärer Chemokine in der Atherogenese

动脉粥样硬化是由动脉粥样硬化的慢性反应引起的，在单核细胞Zellen通过趋化因子引起的。趋化因子韦尔登z. B。通过激活血栓酶和增强内皮依赖性。Für eine effiziente Wirkung benötigen Chemokine als strukturelle Voraussetzung die Fähigkeit zur Oligomerisierung und Immobilisierung.首先，我们要理解的是，趋化素-异源性的培养是一种重要的调节原则，它使趋化素特异性的Wirkungen verstärkt和dere dagegen abschwächt。在Gefäßmodellen planen中，将抗炎剂植入体内选择性地阻断趋化因子-异源性。Ziel dieses interdisziplinären Projektes ist einerseits，in silico die physiologische Bildung von Chemokin-Heteromere voherzusagen und kovalent gebundene und damit nicht dissoziierende，obligate Chemokin-Heteromere zu generieren.通过核磁共振波谱和晶体结构分析，利用计算机模型和化学合成方法，可以进一步韦尔登CC-和CXC-趋化因子的特异性异源二聚体。这些功能特性在体内通过Rekonstitution defizienter Mäuse发挥作用。Umgekehrt韦尔登zyklische肽entwickelt，die die Heteromerbildung verhindern.我们用韦尔登和敲入的方法从寡聚体、异聚体或蛋白聚糖结合的缺陷中筛选出化学致突变体。B。für CCL5）oder einer CXCL4 Variante mit vermehrt homöostatischem und weniger pro-inflammatorischem Wirkprofil generieren.通过诱导动脉粥样硬化韦尔登模型，对转基因小鼠进行了体内异质性相关性评价。在人类系统中，韦尔登是通过控制化学因子-异源异构体来检测心血管系统中的高血压，并将其作为重要的临床生物标志物。

Atherosklerose ist durch eine chronisch entzündliche Reaktion der arteriellen Gefäßwand charakterisiert, in der die Rekrutierung mononukleärer Zellen durch Chemokine eine Schlüsselrolle spielt. Chemokine werden z. B. aus aktivierten Thrombozyten freigesetzt und auf entzündlich verändertem Endothel deponiert. Für eine effiziente Wirkung benötigen Chemokine als strukturelle Voraussetzung die Fähigkeit zur Oligomerisierung und Immobilisierung. Jüngste Befunde unterstützen die Vorstellung, dass die Bildung von Chemokin-Heteromeren ein weiteres regulatorisches Prinzip darstellt, das spezifische Wirkungen von Chemokinen verstärkt, andere dagegen abschwächt. Als ein anti-inflammatorischer Ansatz in Gefäßmodellen planen wir in vivo selektiv Chemokin-Heteromere zu blockieren. Ziel dieses interdisziplinären Projektes ist einerseits, in silico die physiologische Bildung von Chemokin-Heteromeren voherzusagen und kovalent gebundene und damit nicht dissoziierende, obligate Chemokin-Heteromere zu generieren. Hierfür werden obligate Heterodimere von CC- und CXC-Chemokinen sowohl mit Hilfe von Computermodellen konzipiert und chemisch synthetisiert als auch im Vergleich mit endogenen Heteromeren durch NMR-Spektroskopie und Kristallographie strukturell verglichen. Die funktionelle Charakterisierung erfolgt in vivo durch die Rekonstitution defizienter Mäuse. Umgekehrt werden zyklische Peptide entwickelt, die die Heteromerbildung verhindern. Wir werden konditionale Knock-out und Knock-in Mäuse von Chemokinmutanten mit Defekten der Oligomerisierung, Heteromerisierung oder Proteoglykanbindung (z. B. für CCL5) oder einer CXCL4 Variante mit vermehrt homöostatischem und weniger pro-inflammatorischem Wirkprofil generieren. Im Modell der Diät-induzierten Atherosklerose werden diese transgenen Mäuse zur Evaluierung der in vivo Relevanz der Heteromere eingesetzt. Im humanen System werden aus Plasmaproben von kardiovaskulären Hochrisikopatienten im Vergleich mit gesunden Kontrollen die Chemokin-Heteromerspiegel bestimmt, um ihre Eignung als klinische Biomarker zu überprüfen.